第一节 药物临床试验在药物研发中的作用
药物临床试验（clinical trial）指任何以人（患者或健康受试者）为研究对象，旨在发现或证实某种试验药物的临床医学、药理学和/或其他药效学作用而进行的系统性试验、研究。药物临床试验是通过证实或揭示试验药物在人体的作用、不良反应和/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的试验、研究。药物临床试验和药物临床研究在此意义等同。
药物临床试验概念有广义和狭义之分。广义的药物临床试验是指任何在人体进行的，以药物作为研究对象，揭示人体与药物相互作用的规律和特点的科研活动。广义的药物临床试验包括以药品注册为目的而开展的药物临床评价研究和不以药品注册为目的的药物临床评价研究，如药物上市后的再评价、上市后药物的循证医学研究、联合用药干预疾病新方法的探索与验证研究等。狭义的药物临床试验仅指以药品注册为目的而开展的药物临床评价研究。本书重点介绍的是狭义的药物临床试验。
2020年我国新修订的《药品注册管理办法》中规定，药物临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验、Ⅳ期临床试验以及生物等效性试验。根据药物特点和研究目的，研究内容包括临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验和上市后研究。
本次修订的《药品注册管理办法》未给出药物Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期临床试验的具体定义，2007年的《药品注册管理办法》中对其进行了描述，尽管目前药物临床试验的时间阶段倾向性已不明显，但该定义有助于理解临床试验的阶段递进性。Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。其目的是观察人体对于新药的耐受程度和药动学，为制订给药方案提供依据。Ⅱ期临床试验是对其治疗作用的初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。Ⅲ期临床试验是对其治疗作用的确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请的审查提供充分的依据。Ⅳ期临床试验是新药上市后的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
一、药物临床试验是评价药物研发效果的最终标准
药品注册最基本的要求是安全、有效和质量可控。药物研发一般分为非临床研究和临床研究。非临床研究一般会开展体外试验、动物实验对药物的安全性和有效性进行评价，但由于体内与体外的差异、种属之间的差异，要评价药物的安全性和有效性，最终要以人体作为研究对象进行评价，并且应有良好的临床证据支持药物上市注册。根据循证医学的证据级别，随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）是级别最高的一类证据，因此药品上市前一般要经过确证性的随机对照试验的评价，是评价药物研发效果的最终标准。
随机对照临床试验一般设计严谨、时间长、花费大，为尽可能地保证随机对照临床试验的成功率，在之前一般要进行多项临床药理学研究和探索性临床试验。同时随机对照临床试验也存在一定的局限性，所以很多药物在上市后还要开展药物临床试验，对其安全性、有效性继续进行评价。
二、药物临床试验是药物研发中的重要研究内容
现代新药研发是一个复杂而漫长的过程，并且也是一个逐步筛选、淘汰药物的过程。该过程一般分为非临床研究和临床研究。非临床研究包括药物靶点的确认，化合物的合成、纯化、鉴别，化合物的体外研究、制剂工艺研究、质量标准研究、稳定性研究，以及实验动物的毒理学、药效学、药动学研究等。药物临床试验分为4 期，研究内容包括临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验和上市后研究。药物临床试验在新药开发中占有极大的比重。一个新药从靶点确认到在主要市场首次获批，平均要花费13.5年的时间和近10 亿美元。在这期间，临床试验无论是时间还是经费，均占50%以上（图1-1）。临床试验毫无疑问是新药研发中最重要的研究内容。
图1-1 药物研发各阶段的投入及成功率
三、药物临床试验是药物临床转化的关键环节
临床试验的目标是利用尽量少的资源，高效、准确、全面地评价药物干预人体之后的安全性和有效性及人体对药物的处置规律，为是否准予上市提供依据，为上市后临床合理应用提供信息支撑。无法进行临床转化的基础研究只是空中楼阁，将研究对象从动物转换到人体具有里程碑意义。
首次人体试验（first-in-human clinical trial，FIH）是创新药物研发过程中的重要环节，其以健康受试者或拟研究适应证患者为受试对象，对新药用于人体时的耐受性、安全性，以及药动学、药效学进行初步探索。由于物种差异，药物的动物实验结果并不一定能够准确预测其用于人体的反应，所以FIH 是安全风险最高的一个临床试验阶段，有可能发生严重不良事件甚至导致受试者死亡。2006年英国发生的TGN1412 事件和2016年法国发生的BIA10-2474 早期临床试验悲剧均为FIH 高风险的具体实例。这一阶段的风险预测管理和试验实施是临床转化的关键。
临床转化的目的是药品的有效性和安全性在患者身上的验证。Ⅱ期临床试验结果直接反映药物应用于人体的初步疗效，是确定药物是否有效的分水岭。根据一项对药物研发各阶段的成功率进行的统计研究，Ⅱ期临床试验的成功率只有34%，而一旦通过这一阶段，64%的新药项目最终正式上市，可谓药物临床转化的晴雨表（图1-1）。
四、药物临床试验的水平和质量关系到药物研发效率和研发成败
药物临床试验的设计与实施需要多方合作共同完成，包括申办者、研究方、统计方等；同时需要多学科的支撑，包括医学、临床药理学、统计学、生命伦理学、管理学等。好的临床试验研发策略和临床试验设计可加速药物评价的进度，提高研发效率。近年来，以药物基因组学、定量药理学为代表的新方法对促进药物开发起到重要的推动作用。
质量是药物临床试验的基本要求，相当于评分的“1”，如果质量不可靠，再好的药物、再好的策略、再好的设计也不能通过药品注册评价。我国于2015年启动了“药物临床试验数据核查风暴”，国家食品药品监督管理总局于2015年7月22日发布《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，对在国家食品药品监督管理总局药品审评中心等待审评的1 622 个药品注册申请开展药物临床试验的数据进行自查和核查，结果撤回大量项目，其已成为深刻影响我国药物研发的具有里程碑意义的事件，俗称“722 事件”。Arrowsmith John 等对2011—2012年失败的148 项药物临床试验进行统计分析，结果显示，临床试验能否成功并不完全取决于药品本身的有效性和安全性，还有17%的其他因素导致药物临床试验的失败（图1-2）。因此，临床试验水平和质量关系到药物研发的成败。
图1-2 药物临床试验阶段失败原因构成
五、药物临床试验助力药物研发良性发展
一方面高水平、高质量的临床试验能筛选出真正安全、有效的药物进入市场销售，获得的利益可以反哺企业新药研发；另一方面临床试验第一时间淘汰无望的项目，避免后期无谓的投入，减小药物研发的损失。药物研发一定要以临床需求为导向，临床需求能否得到满足需要临床试验来验证。因此，药物研发从立项开始就应考虑临床试验，并贯穿药物研发的始终。反过来，临床试验的尽早开展又能促进药物研发的立项和顺利、高效推进。严格的临床试验评价可打消部分研发者的侥幸心理，我国从2015年的“药物临床试验数据核查风暴”以来，临床试验质量得到很大的提升，并且延伸到药物研发的其他阶段，使我国的药品研发生态得到重塑，研发环境得到净化，为真正重视研发的药企创造生存环境，助力药物研发良性发展。