第二节　药物临床试验的发展历史、现状及发展趋势

一、药物临床试验的发展历史

我国古代神农尝百草是药物临床试验的最初萌芽。大约在公元前600年，在古巴比伦王国，尼布甲尼撒二世（Nebuchadnezzar Ⅱ）进行了一项试验。该试验分为2 组：一组吃蔬菜，另一组进行宫廷营养饮食。仅仅10 天以后，前者比后者更显得光彩照人。这一试验被认为是人类有记录的最早的临床试验。

1747年5月20日，苏格兰海军军医James Lind 在Salisbury 船上对12 名患败血症的船员采取分组疗法，证明柑橘和柠檬汁可以治疗败血症。这是第一个众所周知的临床对照试验。为纪念这一历史性事件，欧洲临床研究基础网络联合美国和加拿大，提议将每年的5月20日定为国际临床试验日。

1801年诞生了第一个安慰剂对照试验——金属棍是否有电磁作用。当时，人们认为人体可以接受金属的电磁作用使疾病缓解，将金属棍放在患者身上是一种常用的治疗方法。John haygarth 先后给予5 位患者木头仿造的金属棒和真正的金属棒进行治疗，结果发现均有4 位患者报告病情缓解，验证了金属棒对病情没有任何作用。这是历史上第一个具备与现代安慰剂效应相似的观点的临床试验。

1854年英国伦敦市区暴发霍乱，次年当地官员Whitehead 对霍乱暴发的细节信息展开了深入的调查研究，发现饮用Broad Street 水井的水大大增加人群的发病风险。该研究是第一个具备雏形的病例对照研究，具备病例对照研究设计的基本要素，设立病例组和对照组，回顾调查既往可能的危险因素暴露史，并对2 组的暴露比例进行比较等方法，在病因学研究方面是一大进步。1926年英国卫生部发表了一篇探究生殖因素与乳腺癌间的关系的研究，被认为是第一个现代模式下的病例对照研究。

19 世纪末，关于血清治疗白喉的疗效是有争议的。1898年，年仅28 岁的Fibiger 设计出历史上第一个半随机临床对照试验——血清治疗白喉试验，验证了血清治疗白喉可以降低白喉的死亡率。

直到20 世纪30年代，学术界逐渐开始对药物临床试验进行理论阐述。美国的Harry Gold 和Walter Modell 为建立现代临床药理学学科奠定了基础。他们的成就主要是为药物临床试验创立了双盲设计法，应用药物效应动力学测量地高辛的绝对生物利用度。1932年Paul Martini 出版了一本关于治疗研究的权威方法学专论，该书概述科学评价药物的经验，他因此被认为是“第一个临床药理学家”。Martini 描述了安慰剂、对照组、分层、评价方法等概念，并强调足够的样本量和基线条件的必要性。

《柳叶刀》于1943年报告了一种新的抗生素——棒曲霉素。为了验证棒曲霉素是否具有抗感冒作用，在医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）的支持下开展了覆盖英国的一项多中心临床对照试验，不同的中心采用设计一致的试验方案。该试验被认为是第一个大规模、多中心、临床对照试验。

1948年，药物临床试验领域发生了一件里程碑事件。英国医学研究委员会由Hill 在《英国医学杂志》（BMJ）上发表了“链霉素治疗肺结核的随机对照试验”。该试验为英国医学研究委员会牵头开展的覆盖整个英国的多中心、随机对照临床试验。研究结果验证了链霉素治疗结核病有效。本研究详细描述了试验设计方法，它在临床试验方法学发展中的地位举足轻重，被视为第一个设计规范的临床随机双盲对照试验。

20 世纪50年代，Hill 及其他学者先后发表了有关临床试验的论文。1962年，Hill 出版了专著《临床与预防医学统计方法》（Statistical Methods in Clinical and Preventive Medicine），该著作被视为临床试验发展史上的又一重要里程碑。

1989年诞生了第一个现代意义上的系统评价——糖皮质激素降低早产儿的病死率。该系统评价结果被欧洲产科医师广泛采纳后，使欧洲的新生儿病死率下降了30%～50%。其成果被写入1989年出版的《妊娠和分娩领域的有效治疗》一书中，成为系统评价的里程碑事件。

对药物临床试验影响最大的当属几次药害事件。这些事件发生后，引起了社会和政府对药物安全性的高度关注，并制定法律法规来规范药物研究与开发行为。

1906年，Upton Sinclair 出版了一本名为《丛林》的书。这本书与药物没有什么关系，它揭露了芝加哥加工肉类时的恶劣环境。当这本书面市时，公众到国会抗议示威。由此导致国会在当年通过《联邦食品与药品法》，并成立美国食品和药品管理局（FDA）。

1937年，发生在美国的“磺胺酏剂事件”导致107 人死亡。1938年美国因此制定了《食品、药品和化妆品法案》，该法案要求药品上市销售之前，必须证明其产品的安全性。1938年，美国国会通过食品、药品及化妆品的有关法案履行保护公众健康的职责，由FDA强制实施。此后，药物临床试验质量管理逐步发展、完善。

20 世纪60年代，“反应停事件”让全世界震惊。1962年美国通过《食品药品法修正案》，该法律规定不能在人身上随意进行药物试验。药物临床试验前必须通知FDA，必须征得受试者同意，医师和制药企业必须保留完整的药物临床试验记录。

1946年纽伦堡军事法庭在对德国战犯利用人体试验屠杀几百万人的起诉书中，发表了十点声明，后来被称为《纽伦堡法典》，其中最重要的五条是受试者参加试验必须出于自愿；在参加试验前，必须知情同意；开始试验前，必须具备有力的科学依据；不允许对受试者造成身体或精神上的伤害；受试者在试验过程中的任何时间均有权退出试验。

1964年，第18 届世界医学大会通过并发布著名的《赫尔辛基宣言》，提出进行人体生物医学研究的伦理道德原则。该宣言还提出一些新的概念。第一，它规定应有一个独立的伦理委员会审查并批准试验方案；第二，研究者有对受试者医疗照顾的责任；第三，知情同意必须是书面形式而非口头形式。《赫尔辛基宣言》被视为临床研究伦理道德规范的基石。2008年10月第59 届世界医学大会（WMA）通过《赫尔辛基宣言》修正版。1975年，世界卫生组织发表《评价人用药物的指导原则》，同年《临床药理学》杂志发表了题为《人体试验中伦理道德的考虑》的文章，对人体试验中的道德标准提出要求。临床试验中的受试者权益保护和风险管理一直是各方关注的核心问题。《赫尔辛基宣言》于2013年首次强调的受试者福利和法律权利也是评价风险的关键指标。

1977年，美国FDA 颁布《联邦管理法典》，它适用于在美国进行的所有药物临床研究。该法规开创性地提出“药物临床试验质量管理规范”（Good Clinical Practice，GCP）的概念。该规范不仅包括研究的伦理和科学方面的原则，同时还提出高质量试验数据的概念，以保证研究结果可靠。为减少研究偏倚，美国在1970年首次提出临床试验注册的概念，并于1977年成立全球首个临床试验注册中心——癌症临床试验注册中心。

1993年，WHO 根据各国的《药物临床试验质量管理规范》，制定、颁布了适用于各成员国的《WHO 药物临床试验规范指导原则》。1995年，WHO 发布《药物临床试验质量管理规范指南》（WHO guidelines for GCP for trials on pharmaceutical products，WHOGCP）。随之《药物临床试验质量管理规范》开始广泛实施。美国、日本、欧盟于1996年通过国际人用药品注册技术协调会制定了统一的GCP 标准，即ICH GCP 指导原则。因其详尽而规范，已逐渐成为国际上认可的临床试验的准则，但其着眼点在于新药研发与科学注册的管理，主要基于发达国家的现行法规。1999年8月，我国正式颁布并开始实施我国的GCP。

1993年，Kaplan 等首次在论文中使用“真实世界研究”（real world study，RWS）一词。RWS 是国际上在实效性随机对照试验（pragmatic randomized controlled trial，PRCT）的基础上提出来的概念和方法，通过真实世界样本来反映真实世界总体，这是一种遵照临床实情的理念。

2007年5月，WHO 国际临床试验注册平台（World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform，WHO ICTRP；http：//www.who.int/ictrp/en/）的正式运行对全人类的健康事业作出了巨大贡献，是21 世纪临床试验领域的里程碑事件，这标志着按统一标准、对临床试验进行注册并颁发统一注册号的临床试验注册制度正式在全球建立。WHO ICTRPF 在2015年发布关于支持临床试验数据共享的声明。

2015年我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，发起史上最严厉的临床试验数据核查，深刻影响我国的临床试验质量和发展。按照党中央、国务院“用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，确保广大人民群众‘舌尖上的安全’”的要求，对药物临床试验数据进行核查。数据核查工作的全面启动，对提高临床试验质量和规范行业标准具有重要意义。

二、药物临床试验的现状及发展趋势

药物临床试验经过几百年，特别是近几十年的发展，已成为成熟、稳定、规范、科学的支撑药物研发的工具性学科，并呈现出标准化、专业化、国际化、信息化等鲜明的特点。

标准化已成为药物临床试验的显著特点。标准化主要体现在研究内容、研究设计、研究实施、研究监管等各个方面，并且以各国政府监管机构或有关国际组织出台的法规、指南和指导原则的形式体现，其推动标准化的实现。另外，有些学会和行业协会等社会组织也出台了一些指导原则或专家共识，指引业内药物临床试验标准化。当然，这些法规、指南、指导原则或专家共识因发布机构、标准级别等不同，对临床试验的约束力也不同。政府制定的关于临床试验的有关法规是最强的刚性约束，如我国的《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》中有关临床试验的规定。有些标准是强推荐性的，如政府出台的一些技术指导原则，这些标准原则上是要遵照执行的，但针对一些特殊的药物、科学的进步或者以前认知的局限，有时可以突破技术指南或技术指导原则，但必须有充分的依据。行业和学会的指南或专家共识一般是对政府或监管机构标准的补充或更高的要求，约束力不强，是行业自觉执行的指引，但能促进行业发展。

专业化已成为药物临床试验的另一个显著特点。专业化主要体现在临床试验工作内容细化、从业人员专业化、临床试验服务专业化、临床试验质量控制和监管职业化等方面。临床试验的工作内容不断细分，如研发策略，方案设计，临床试验中的医疗决策，临床试验中的研究助理、统计分析、数据管理、项目管理、项目监查和项目稽查等，这些细分的工作同时相互合作、有机统一。药物临床试验从业人员越来越专业化，如出现临床研究医师、临床研究护士、临床研究药师、专业从事药物临床试验的统计师、专业从事临床试验协调的临床监查员、专业从事质量检查的稽查员和专业从事药物临床试验生物样本分析的检测技术员等。临床试验专业化极大地促进了临床试验的发展，有利于提高临床试验的质量和水平。由于工作内容的细分、从业人员的专业化和临床试验服务的专业化，大量为临床试验提供专业服务的公司涌现，如提供方案设计和项目管理、项目监查等的合同研究组织（Contract Research Organization，CRO）、提供数据管理的公司、提供统计分析的公司、为研究者提供研究助理的临床试验现场管理组织（site management organization，SMO）、为临床试验提供信息服务的信息公司、为研发策略和方案设计提供服务的专业化咨询公司等。临床试验的质量控制和监管职业化倾向明显。首先，政府监管部门成立临床试验技术审评和数据核查机构，审评员和检查员越来越专业化、职业化；其次，临床试验机构成立专门的管理机构，其重要任务之一就是对承担的临床试验进行质量监管；此外，出现独立的第三方数据稽查公司，提供独立的临床试验质量检查。

药物临床试验越来越国际化，其是经济全球化浪潮的结果；对我国来说，还是不断对外开放的结果。临床试验全球化主要体现在标准国际化、试验全球化、服务全球化等方面。临床试验的设计、实施和质量等方面标准日趋国际统一。在国际影响中最大的是国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）制定的有关指导原则。ICH 是欧洲共同体、美国和日本在1990年发起成立的，对三方成员国家的人用药物注册技术要求的现存差异进行协调的国际组织，其一直致力于起草和发展能符合会员国之间法规基本要求的统一准则和药物开发及注册标准。在过去的20 多年中，ICH 发布一系列质量体系（Q1 ～Q12）、安全性（S1～S11）、有效性（E1～E18）和多学科（M1～M10）指南，促使研究和申报符合同等标准。其中，ICH E 是与人类临床研究相关的课题，ICH E5《接受国外临床试验数据中有关种族因素的指导原则》（R1）及“E5 指南问答”一直是新药全球临床研发的最基本和最重要的指导性文件之一。美国FDA 制定的有关临床试验指南或指导原则对促进和推动药物研发起到重要作用。临床试验的实施也日趋国际化，为了药物尽快在不同国家上市，也为了尽快入组更多的受试者，加快试验进度，现在国际多中心临床试验越来越多。随着临床试验标准和实施的不断国际化，为临床试验提供服务的公司也不断国际化，涌现出一批在全球提供临床试验服务的公司，在全球开展业务。

信息化是促进临床试验发展的重要技术手段，其不仅是现阶段的显著特点，也是未来临床试验发展的重要方向和趋势。质量、效率和成本是临床试验的最重要的3 个关注点，信息化对这3 个方面均能带来益处。目前，电子数据采集（EDC）系统、机构管理的临床试验管理系统、实验室管理系统和临床试验受试者查重系统等信息化产品得到广泛应用。

随着以人工智能为代表的科学技术的进步，以生物治疗为代表的新的药物（或技术）的涌现和医疗大数据的不断开发和利用，药物临床试验的方法、模式和管理均将发生大的变革。如基于大数据和真实世界的临床研究结果可能比传统的RCT 研究得到的结果更具代表性；临床试验的设计和数据利用与分析将根据药物特点更加个体化；基于互联网和人工智能、区块链技术的信息化将更好地保证临床试验的质量，更大地提高临床试验的效率和降低临床试验的成本。