第二节线性毒代动力学模型_食品毒理学-QQ阅读男生都市网

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第二节线性毒代动力学模型

一、单室模型

化学毒物进入体内后迅速向全身部位分布，毒物在血液与各组织间达到动态平衡，即动力学上的“均一状态”。此时，整个机体可视为一个隔室。依此建立的毒代学模型称为单室模型，这类毒物称为单室模型毒物。在单室模型中，假定整个机体为一个隔室，但并不意味机体中各组织器官内的毒物浓度完全相等，而是把血液中毒物浓度的变化量作为器官组织内毒物浓度定量变化的依据。单室模型是所有隔室模型中最基本、最简单的一种模型，应用广泛。

毒代学研究的生物样本有血液和尿液。

（一）血管内染毒

血管内途径包括快速静脉注射和静脉滴注。

1.血液

（1）静脉注射单室模型化学毒物静脉注射后，在体内没有吸收过程，迅速完成分布，毒物只有消除过程，如图4－4所示。毒物在体内的消除为一级速率过程。毒物的消除速率与体内该时刻毒物量成正比：

图4－4 单室模型化学毒物单次静脉注射的动力学示意图

X₀—静脉注射染毒剂量 X—体内毒物量 k—一级消除速率常数

式中 ——体内毒物的消除速率；

k——一级消除速率常数。

负号表示体内毒物量随时间t的推移不断减少。

①血浆毒物浓度与时间的关系：

图4－5 单室模型化学毒物单次静脉注射的血浆毒物浓度－时间曲线示意图

式（4－7）经拉普拉斯变换，得

式（4－8）两端除以表观分布容积V，得

式（4－9）两端取自然对数，得

式（4－8）、式（4－9）和式（4－10）为单室模型静脉注射染毒后，血浆毒物浓度经时变化的函数方程，c₀为t＝0时的血浆毒物浓度。图4－5所示为单室模型化学毒物单次静脉注射后的血浆毒物浓度－时间曲线。

②半衰期：

将t＝t_1/2，c＝c₀/2代入式（4－10），得

由式（4－11）可知，化学毒物的半衰期与消除速率常数成反比，与染毒剂量无关。半衰期可以表征毒物通过生物转化或排泄等方式从体内消除速率的快慢，也说明体内消除过程的效率。因此，生物半衰期除了与毒物本身特性有关，还与机体的机能条件有关。

③表观分布容积：

④血浆毒物浓度－时间曲线下面积：

⑤总清除率：

（2）静脉滴注静脉滴注也称静脉输注，是以恒定速率向血管内持续染毒。单室模型毒物静脉滴注进入体内，在总滴注时间T以内，体内同时存在毒物量增加和消除的过程，如图4－6所示。恒速静脉滴注过程为零级速率过程，消除过程为一级速率过程。

图4－6 单室模型化学毒物单次静脉滴注的动力学示意图

k₀—静脉滴注速率 X—体内毒物量 k—一级消除速率常数

在0≤t≤T时间内，体内毒物量的变化速率为静脉滴注速率与消除速率之差：

①血浆毒物浓度与时间的关系：

②稳态血浆毒物浓度：由式（4－16）可知，静脉滴注染毒初期，血浆毒物浓度快速上升，随着静脉滴注时间的延长，血浆毒物浓度上升速度趋于缓慢，当t→∞时，e^－kt→0，血浆毒物浓度趋于一个恒定浓度，此时的血浆毒物浓度值称为稳态血浆毒物浓度（steady state plasma toxicantconcentration）或坪浓度（plateau concentration），用c_ss表示。

稳态血浆毒物浓度c_ss与静滴速率k₀成正比，在达到稳态血浆毒物浓度的状态下，体内毒物的消除速率等于毒物的静滴速率k₀。

③达稳态所需时间：静脉滴注染毒时，达坪浓度以前的血浆毒物浓度c一直小于c_ss，任何时间的c值可用c_ss的某一分数来表示，即达坪分数f_ss。

由式（4－18）可知，相同滴注时间内，k越大，f_ss越快趋近于l，达坪浓度越快，即化学毒物的t_1/2越短，达坪浓度越快。

达到坪浓度某一分数所需时间t：

达到坪浓度某一分数所需时间以n个半衰期t_1/2表示：

④停止滴注的动力学：静脉滴注一段时间后停止，体内毒物将按照自身的消除方式而消除。此时，血浆毒物浓度的变化情况相当于快速静脉注射后血浆毒物浓度的变化，静脉滴注停止后血浆毒物浓度与时间的关系为

式（4－21）中t′为停止静脉滴注染毒后的时间，c为停止静脉滴注染毒后t′时刻的血浆毒物浓度，c₀为停止静脉滴注染毒时的血浆毒物浓度。

稳态后停滴，达稳态时，c₀＝c_ss＝，代入式（4－21），得

稳态前停滴，静脉滴注T时间后停滴，，代入式（4－21），得

2.尿液

血浆毒物浓度法是求算毒代学参数的主要方法，但在某些情况下血浆毒物浓度的测定比较困难，如①血浆毒物浓度低，难以准确测定；②血液中存在干扰血浆毒物检测的物质；③多次频繁采集血对动物损伤过大。

化学毒物从体内排泄的途径，主要为经肾排泄，其次为由肾外途径排泄。尿液采集方便，对机体无损伤，因而某些情况下可以采用尿液毒物排泄数据求算毒代学参数。尿中毒物的排泄不是以恒速进行，尿中毒物浓度的变化与血浆毒物浓度的变化成正比。采用此法必须符合以下条件：①大部分毒物以原形从尿中排泄；②毒物经肾排泄过程符合一级速率过程，即尿中原形毒物产生的速率与体内当时的毒物量成正比。静脉注射化学毒物在体内的排泄如图4－7所示。

图4－7 化学毒物单次静脉注射后毒物排泄示意图

X—体内毒物量 X_u—尿中原形毒物累积量 X_nr—非肾途径排泄的原形毒物累积量 K_e—肾排泄速率常数， K_nr—非肾途径消除速率常数

（1）尿毒物排泄速率与时间的关系（速率法，rate method）静脉注射单室模型毒物，原形毒物经肾排泄的速率微分方程如下：

式中——原形毒物经肾排泄速率

X_u——t时刻尿中原形毒物累积量

X——t时刻体内毒物量

X₀——静脉注射染毒量

K_e——肾排泄速率常数

式（4－24）两端取自然对数，得

式（4－24）中为t时刻的瞬间毒物尿排泄速率，而尿液浓度只能反映集尿期间的累积排泄毒物量，因此无法准确获得。实际工作中，采用集尿时间间隔Δt内的平均毒物尿排泄速率代替，以集尿期的中点时间t_c代替t，式（4－25）改写为

以ln对t_c作图，从直线的斜率可以求算出消除速率常数k。

（2）尿毒物排泄量与时间的关系（亏量法，sigma－minus method）尿速率法中，数据波动性大，有时难以估算毒物的消除速率常数。为了克服这一缺点，可采用亏量法。

式（4－24）经拉普拉斯变换解出X_u

当t→∞时，e^－kt→0，则最终经肾排泄的原形毒物总量为

称为毒物的肾排泄率，当k_e＝k时，毒物完全以原形经肾排泄。

式（4－28）减去式（4－27），然后两端取自然对数，得

（－X_u）为体内经肾待排泄原形毒物量，也称亏量。以对t作图，从直线的斜率可以求算出消除速率常数k。

亏量法中为了得到，需要收集尿样时间较长，至少7个毒物的半衰期，并且整个尿样收集期间不得丢失任何一份尿样数据。

（3）肾清除率肾清除率（renal clearance，Cl_r）指单位时间内肾能将相当于多少体积血液中的毒物完全清除。Cl_r单位为mL/min或mL/h。毒物的肾清除率不能超过肾血流量。

（二）血管外染毒

1.血液

如图4－8所示为单室模型化学毒物单次血管外染毒的动力学示意图。

图4－8 单室模型化学毒物单次血管外染毒的动力学示意图

X₀—染毒剂量 X_a—吸收部位可被吸收进入全身循环的毒物量 X—体内毒物量 F—吸收率 k_a—一级吸收速率常数 k—一级消除速率常数

单室模型化学毒物血管外染毒后，毒物逐渐被吸收进入血液循环，毒物在体内的吸收和消除通常用一级速率过程描述：

式中 ——吸收部位毒物量的变化速率；

——体内毒物量的变化速率。

（1）血浆毒物浓度与时间的关系单室模型化学毒物血管外染毒后，血浆毒物浓度－时间曲线如图4－9所示。

图4－9 单室模型化学毒物单次血管外染毒的血浆毒物浓度－时间曲线示意图

此图可用式（4－33）描述：

上式中F为吸收率，也称吸收系数。血管外染毒，吸收不一定很充分，因此吸收部位可被吸收进入全身循环的毒物量应为染毒剂量乘以吸收分数。

（2）峰浓度和达峰时间如图4－9所示，将峰左侧曲线称为吸收相，此时吸收速率大于消除速率，曲线呈上升状态，主要反映毒物的吸收情况；峰右侧曲线称为消除相，此时的吸收速率小于消除速率，在一定程度上反映了毒物的消除情况；达峰浓度c_max时，吸收速率等于消除速率。峰浓度c_max和达峰时间t_max可用下式表示

（3）血浆毒物浓度－时间曲线下面积毒物吸收入血的相对量可以用AUC表示：

若k_a≫k及t _n充分大时，AUC也可采用梯形法计算：

c_n为最后一个实测时间点t_n时浓度。

（4）滞后时间血管外染毒时，毒物往往要经过一段时间才能吸收入血。滞后时间（lag time）是指染毒开始至血液中出现毒物所需的时间，常用t_o或t_lag表示。考虑滞后时间，式（4－33）可改写为

2.尿液

（1）尿毒物排泄速率与时间的关系（速率法）与静脉注射染毒一样，血管外染毒后若大部分毒物以原形从尿中排出，并且毒物经肾排泄过程符合一级速率过程，则尿中毒物排泄速率与当时体内的毒物量成正比，则下列微分方程成立

若k_a≫k，当t→∞时，→0，则式（4－39）简化为

上式两端取自然对数，得

与静脉注射染毒的尿毒物排泄数据处理方法一样，以代替，以t_c代替t，式（4－41）改写为

以对t_c作图，从直线的斜率可以求算出消除速率常数k。

根据式（4－39），可以计算尿毒物排泄总量，以及集尿结束后的剩余尿毒物排泄量（X_u）_t_→∞。

若k_a≫k及t充分大时，→0，最后一点t时刻的尿毒物排泄速率＝，式（4－44）可简化为

（2）尿毒物排泄量与时间的关系（亏量法）血管外染毒，体内经肾待排泄原形毒物量（－X_u）为

若k_a≫k及t充分大时，→0，则上式简化为

式（4－47）两端取自然对数，得

以对t作图，从直线的斜率可以求算出消除速率常数k。

二、二室模型

机体内各部分的血流灌注速度不同，因此毒物与各组织、器官的亲和力不同，使得毒物在各组织、器官与体液中达到分布平衡所需时间也不同。对于由血液向体内各部位分布速率差异比较显著的毒物而言，单室模型不再适用，这时需要多室模型来描述其体内过程。理论上，毒代学可以建立任何多室模型，隔室数越多越符合毒物的体内实际分布情况。但实际上，隔室数越多，数学处理越复杂，参数的毒理学意义越不明确，多于三个隔室的模型就失去了毒理学意义。二室模型是多室模型中数学处理最简单的，得到广泛应用。用二室模型进行动力学分析时，假设毒物在各隔室间的分布和消除过程都是一级动力学速率过程。本部分仅介绍二室模型在血液中的应用。

（一）血管内染毒

1.静脉注射

符合二室模型的毒物静脉注射后，毒物首先进入中央室，并很快在中央室达到分布平衡，同时与周边室间发生转运。在中央室与周边室之间毒物的转运为可逆的一级动力学过程，毒物在中央室按一级速率过程消除，其动力学模型如图4－10所示。

中央室毒物量随时间的变化速率和周边室毒物量随时间的变化速率可用以下微分方程描述：

图4－10 二室模型化学毒物单次静脉注射的动力学示意图

X₀—静脉注射染毒剂量 X_c—中央室毒物量 V_c—中央室表观分布容积 X_p—周边室毒物量 V_p—周边室表观分布容积 k₁₀—化学毒物从中央室消除的一级消除速率常数 k₁₂—化学毒物从中央室向周边室转运的一级速率常数 k₂₁—化学毒物从周边室向中央室转运的一级速率常数

（1）血浆毒物浓度与时间的关系式（4－49）和式（4－50）经拉普拉斯变换后，得

上两式中，α称为分布相混合一级速率常数或快配置速率常数，β称为消除相混合一级速率常数或称为慢配置速率常数。α和β又称为混杂参数（hybrid parameter），分别代表两个指数项即分布相和消除相的特征，由模型参数（k₁₂、k₂₁、k₁₀）构成，如下：

血浆毒物浓度为中央室内的毒物量与中央室表观分布容积的比值，据式（4－51）得到血浆毒物浓度与时间的关系式为

式（4－57）中，令

则式（4－57）表示为

符合二室模型的化学毒物血浆浓度－时间曲线可分为分布相和消除相，如图4－11所示。

静脉注射染毒后，毒物在中央室迅速达到分布平衡，毒物从中央室向周边室的转运速率大于周边室向中央室的转运速率，同时还有中央室的消除，因此中央室毒物血浆浓度－时间曲线分布相一般表现为血浆毒物浓度下降较快，而周边室中毒物浓度逐渐增大，这一过程称为分布相。随着分布的进行，中央室与周边室的分布逐渐达到动态平衡，此时周边室毒物浓度达到最大值，之后主要是毒物从中央室消除，中央室与周边室毒物浓度同时平行下降，这一过程称为消除相。

图4－11 二室模型化学毒物单次静脉注射的血浆毒物浓度－时间曲线示意图

图中实线为血浆毒物浓度－时间曲线，虚线为周边室毒物浓度－时间曲线

（2）半衰期通常，分布相毒物浓度下降速度较消除相快得多，即α≫β。当t充分大时，分布相半衰期t_1/2（_α_）和消除相半衰期t_1/2（_β_）为

（3）表观分布容积中央室表观分布容积V_c

（4）速率常数

（5）血浆毒物浓度－时间曲线下面积

（6）总清除率

总表观分布容积V_β为V_c和V_p之和。

2.静脉滴注

静脉滴注符合二室模型的化学毒物时，毒物以恒定速率进入中央室，同时发生毒物在中央室和周边室间的转运以及从中央室的消除，如图4－12所示。

图4－12 二室模型化学毒物单次静脉滴注的动力学示意图

X₀—静脉滴注染毒剂量 k₀—静脉滴注染毒的速率 X_c、 V_c、 X_p、 V_p、 k₁₀、 k₁₂、 k₂₁意义同二室模型单次静脉注射染毒

在总滴注时间T内，毒物以恒速（X₀/T）进入中央室，其过程为零级速率过程，其他转运过程均为一级速率过程。各隔室间毒物的转运速率方程为

经转化，血浆毒物浓度的方程为

稳态血浆毒物浓度的方程为

假定消除仅发生在中央室，总体清除率V_β·β应与中央室清除率V_c·k₁₀相等，则式（4－70）还可表示为

静脉滴注一段时间后停止，体内毒物的动力学过程与静脉注射相同。设停滴后所经历的时间为t′，滴注停止后的血浆毒物浓度的方程为

（二）血管外染毒

如图4－13所示，二室模型化学毒物以血管外途径染毒时，毒物首先通过吸收部位吸收进入血液循环即进入中央室，然后进行分布和消除。

图4－13 二室模型化学毒物单次血管外染毒的动力学示意图

F—吸收分数 X_a—吸收部位可被吸收进入全身循环的毒物量 k_a—一级吸收速率常数 X₀、 X_c、 V_c、 X_p、 V_p、 k₁₀、 k₁₂、 k₂₁意义同二室模型静脉注射染毒

隔室间毒物转运的速率方程为

1.血浆毒物浓度与时间的关系

式（4－73）、式（4－74）和式（4－75）经拉普拉斯变换解出中央室内毒物浓度即血浆毒物浓度随时间变化规律的关系式为

式（4－76）中，令，，

则式（4－76）表示为

血浆毒物浓度－时间曲线如图4－14所示，毒物浓度先是上升，后快速下降，最后缓慢下降，可将曲线分为三个时相：①吸收相：毒物浓度持续上升，毒物吸收为主要过程；②分布相：毒物浓度下降，吸收至一定程度后，以毒物从中央室向周边室的转运为主，毒物分布是主要过程；③消除相：毒物浓度逐渐降低，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以毒物消除为主。

图4－14 二室模型化学毒物单次血管外染毒的血浆毒物浓度－时间曲线示意图

2.半衰期

吸收相半衰期t_1/2（a）、分布相半衰期t₁_/_2（_α_）和消除相半衰期t₁_/_2（_β_）为

3.中央室表观分布容积

中央室表观分布容积V_c和总表观分布容积V_β为

4.速率常数

5.血浆毒物浓度－时间曲线下面积

6.总清除率

三、重复染毒

毒理学研究中经常采用重复染毒来研究化学毒物的毒性作用。重复染毒时，若染毒间隔时间大于7倍的毒物消除半衰期，由于在第二次染毒前体内毒物已消除完全，毒物在体内的过程与单次染毒相同。如果染毒间隔时间较短，第二次染毒前体内毒物尚未消除完全，体内毒物量在重复染毒后逐渐蓄积。随着不断染毒，体内毒物量不断增加，经过一定时间体内毒物量不再增加，达到稳态。为了便于研究，本部分所讨论内容为重复染毒间隔较短且相等、每次染毒剂量相同的情况。

（一）单室模型

符合单室模型特征化学毒物静脉注射重复染毒和血管外重复染毒的毒代学参数见表4－1。

表4－1 单室模型化学毒物静脉注射重复染毒和血管外重复染毒的动力学参数

注：c_n为第 n次染毒后浆毒物浓度， c_ss为稳态血浆毒物浓度，为稳态最大血浆毒物浓度，为稳态最小血浆毒物浓度，为平均稳态血浆毒物浓度， f_ss（ _n_）为 n次染毒后达坪分数， t_max为稳态达峰时间， X₀为染毒剂量， τ为染毒间隔时间， n为染毒次数， k为一级消除速率常数， t（0≤ t≤ τ）为时间。