CHAPTER 4 第四章
毒代动力学

第一节 概述

一、定义

毒代动力学（toxicokinetics，TK）简称毒代学，又称毒物动力学或毒性动力学，是运用动力学原理和数学处理方法，并结合毒理学研究，定量研究毒性剂量下化学毒物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程和特点，进而探讨化学毒物毒性发生和发展的规律。其研究结果可用于解释毒性试验结果，探讨毒性发生机制和预测人体安全性。毒代动力学包括前瞻毒代动力学（prospective toxicokinetics）、伴随毒代动力学（concomitant toxicokinetics）和回顾毒代动力学（retrospective toxicokinetics）。前瞻毒代动力学是指毒理学研究开始前，选择试验动物种属、染毒剂量、途径、频率和周期等，从而确定试验方案。伴随毒代动力学是指在毒理学研究过程开展的毒代动力学研究，可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，用于解释剂量－暴露和暴露－毒性反应关系。回顾毒代动力学是在毒理学研究结束后开展，用于评价毒代动力学数据不充足的化学毒物暴露问题。

毒代学研究目的是：①阐述毒性试验中化学毒物的全身暴露与剂量和时间的关系；②描述重复染毒的暴露延长对代谢过程的影响，包括对代谢酶的影响；③解释化学毒物在毒性试验中的毒理学发现或改变；④评价化学毒物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态时的毒性反应，支持毒性研究的动物种属选择和染毒方案；⑤提升动物毒性研究结果对人体安全性评价的预测价值。采用暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏毒性或肾脏毒性）与暴露的关系，有助于为后续安全性评价提供量化的安全性指标。

毒代学研究一般包括在毒性研究中进行单剂量、多剂量、遗传毒性、生殖毒性、致癌毒性的试验等。毒代学研究在不同毒性试验中的关注重点不同：①对单剂量和多剂量染毒的毒性试验而言，毒代学是为获知毒性反应的最大暴露，并确定暴露量和染毒剂量与时间的关系；②对遗传毒性研究而言，毒代学是为确定阴性试验结果时的体内暴露量；③对生殖毒性试验而言，毒代学是确定为母体动物对胎儿的毒性暴露（如透过胎盘屏障的化学毒物暴露量）；④对于致癌性试验研究而言，毒代学是为评估更长时间染毒引起的毒性反应与暴露量的关系，全身暴露的评价一般不超过12个月。

二、速率过程

化学毒物通过不同染毒途径进入体内后，体内不同部位的化学毒物量或血浆毒物浓度随时间而发生。化学毒物在体内某一部位的转运速率与该部位化学毒物量X的关系符合式（4－1）：

上式这种速率过程称为n级速率过程，k为n级速率常数，负号表示化学毒物的体内转运朝该部位毒物量减少的方向进行；n＝1时，称为一级速率过程；n＝0时，称为零级速率过程。

毒代学研究中，通常将化学毒物体内转运的速率过程分为如下三种类型。

（一）一级速率过程

一级速率过程（first order rate process）是指化学毒物在体内某部位某一瞬间的变化速率与该部位的瞬时含量的一次方成正比，也称为一级动力学过程或线性速率过程。大多数化学毒物的体内过程符合一级速率。由于经典的毒代学主要利用线性速率的原理，将化学毒物的体内过程用线性微积分方程描述，故经典毒代学也称为线性毒代学（lineartoxicokinetics）。

一级速率过程的特点：①半衰期与剂量无关；②单次染毒的血浆毒物浓度－时间曲线下面积与剂量成正比；③单次染毒情况下，尿排泄量与剂量成正比。

（二）零级速率过程

零级速率过程（zero order rate process）是指化学毒物在体内某部位某一瞬间的变化速率在任何时间都是恒定的，与染毒量或体内浓度无关。化学毒物的数量超过机体的转运和转化能力时发生。部分需要载体转运或限速酶代谢的化学毒物的体内过程符合零级速率。

零级速率过程的特点为：①化学毒物的半衰期随剂量的增加而延长；②化学毒物从体内消除速率取决于剂量的大小，而在一定范围内分布容积与剂量无关。

（三）非线性速率过程

化学毒物半衰期与剂量有关、血浆毒物浓度－时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速率过程称为非线性速率过程（nonlinear rate process）。具有非线性速率过程的毒代学称为非线性毒代学（nonlinear toxicokinetics）、剂量依赖毒代学（dose－dependent toxicokinetics）、容量限制毒代学（capacity－limited toxicokinetics）、饱和毒代学（saturable toxicokinetics）。多数情况下，体内过程涉及容量限制过程的化学毒物均可表现为非线性速率过程的特性。化学毒物代谢以及转运过程（如主动转运、胆汁排泄、肾小管主动分泌、血浆蛋白结合等）中涉及的载体系统均呈现一定的容量限制性。有一些特殊非线性化学毒物的某些动力学参数随时间不同而改变，称为时间依赖毒代学（time－dependent toxicokinetics）特征。

非线性速率过程的特点：①化学毒物消除是非线性的，消除半衰期随剂量增加而延长；②血浆毒物浓度、血浆毒物浓度－时间曲线下面积与剂量不成正比；③其他化学毒物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程可能受影响；④化学毒物代谢物的组成或比例可能受剂量变化的影响。

三、毒代动力学模型

目前已经建立的毒代学模型包括隔室模型、基于统计矩原理的非隔室模型、非线性毒代动力学模型、生理毒代动力学模型、毒代学与毒效学结合模型等。

（一）隔室模型

隔室模型如图4－1至图4－3所示。

将整个机体按照化学毒物转运速率差异分为若干个独立的隔室（compartment）或房室，这些隔室彼此相连组成完整的机体系统，反映毒物在机体的动力学特征，称为隔室模型（compartment model）或房室模型。隔室是按照化学毒物转运速率划分的，并不具有解剖学意义。所以，同一隔室可由不同器官、组织组成，而同一器官的不同结构或组织可能分属不同隔室。不同化学毒物的隔室模型及组成可能不同；同一隔室内各组织器官间的浓度可以不同，只要处于动态平衡。

如果化学毒物入血后迅速、均匀地分布于全身，且呈现出一致的消除过程，此时机体可视为一个隔室，称为单室模型（single compartment model）或一室模型（one compartment model），如图4－1所示。单室模型并不意味着所有机体各组织在任何时刻的毒物浓度都一样，但机体各组织毒物水平随血浆毒物浓度的变化平行地发生变化，即毒物在机体各组织中的转运速率相同。

如果化学毒物入血后，在体内不同部位的转运速率不同，达到平衡前需要分布过程，称为多室模型（multi－compartment model）。多室模型由一个中央室（central compartment）和若干个周边室（peripheral compartment，又称外室，外周室）连接组成。中央室可由血液及供血丰富、血流畅通的组织（如心、肝、脾、肺、肾等）组成；周边室则为供血较少、血流缓慢或化学毒物不易进入的组织（如骨骼、脂肪、肌肉等）。化学毒物只能从中央室消除，毒物在中央室和周边室之间能可逆转运，周边室中的毒物与血液中的毒物需经过一段时间才能达到动态平衡。二室模型（two compartment model）也称双室模型，是由一个中央室和一个周边室组成，如图4－2所示。三室模型是二室模型的扩展，由一个中央室与两个周边室组成，从周边室划分出第三隔室，分布快的称为浅外室，分布慢的称为深外室，如图4－3所示。三室及以上模型的数学处理相当烦琐，而单室模型和二室模型的数学处理相对简单，故单室模型和二室模型应用广泛。

隔室模型又可分为开放模型和封闭模型。如果化学毒物仅在各室间转运，并不从各室消除或代谢转化的，称为封闭模型。反之，称为开放模型。绝大多数化学毒物符合开放模型。

隔室模型和机体的解剖结构、生理功能没有直接联系，只能通过血浆毒物浓度来推测靶器官的毒物浓度，而对组织有高亲和力的毒物或有特异靶组织、靶器官效应的毒物，隔室模型无法客观反映作用部位的毒物浓度，致使毒代学和毒效学之间难以关联分析。同一化学毒物用不同的隔室模型来解释，相应的动力学参数可能显著不同。

（二）统计矩分析

隔室模型已广泛用于毒代学分析，但其计算公式多，原理抽象，解析繁杂。隔室模型嵌合具有不确定性，实际数据和房室模型经典理论有时候吻合很不理想。统计矩（statistical moment）原理是基于化学毒物体内过程的随机变量总体效应考虑。当一定量的毒物进入机体后，具有相同化学结构的各个毒物分子的滞留时间属随机变量，毒物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，可以看作为随机变量相应的总体效应。血浆毒物浓度－时间曲线可看成是某种概率的统计曲线，即毒物在体内滞留时间的概率分布曲线。统计矩方法分析毒物体内过程的主要计算依据是血浆毒物浓度－时间曲线，不受隔室限制，适用于任何隔室，仅假设毒物末端以单指数消除，因此是一种非隔室模型。

统计矩对数据进行解析，包括零阶矩、一阶矩和二阶矩，体现平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字特征。在毒代动力学中，零阶矩为血浆毒物浓度－时间曲线下面积，与染毒剂量成正比，是一个反映量的函数；一阶矩为平均滞留时间（mean residence time，MRT），反映毒物分子在体内的平均滞留时间，是一个反映速度的函数；二阶矩为平均滞留时间的方差（variance of mean residence time，VRT），反映毒物分子在体内的平均滞留时间的变化程度。

（三）非线性毒代动力学模型

化学毒物在体内吸收、分布、代谢和消除的动力学行为呈现非线性速率过程特征时，可以采用非线性毒代学模型描述。非线性动力学过程有两类：一种是符合米氏（Michaelis－Menten）动力学方程，称为米氏非线性动力学；另一种是不符合米氏动力学方程，称为非米氏非线性动力学。

容量限制过程中，化学毒物染毒量及所产生的体内浓度超过一定的限度时，酶催化能力和载体转运能力达到饱和，其动力学呈现明显的剂量（浓度）依赖性，符合米氏动力学方程，即米氏非线性动力学。容量限制系统外，体内的酶诱导和酶抑制作用、血浆蛋白结合等特殊过程也会使毒物呈现非线性动力学，不过该过程并不符合米氏动力学方程，即非米氏非线性动力学。

（四）生理毒代动力学模型

生理毒代学模型（physiologically based toxicokinetic model，PBTK model）也称血流模型或灌注模型，是以解剖结构和生理学数据为基础的整体毒代学模型。它将每个相应的器官组织单独作为一个隔室看待，隔室间的毒物转运借助于血液循环连接并形成一个整体。生理毒代学模型可以预测真实组织的毒物浓度，获得毒物浓度经时变化，得到毒物对靶器官作用信息，提供毒物体内生化转化数据，利于阐明毒物的作用机制。

（五）毒代学与毒效学结合模型

毒代学与毒效学结合模型（toxicokinetic－toxicodynamic model，TK－TD model）通过效应室将毒代学和毒效学所描述的时间、毒物浓度、毒物效应有机结合起来进行研究。TK－TD模型通过测定不同时间的毒物浓度和毒物效应，将毒物浓度、时间、效应三者进行模型分析，拟合出毒物浓度及其效应的经时曲线，推导产生效应部位的毒物浓度，定量描述某一染毒剂量下的毒物“效应－时间”过程。

四、毒代动力学基本参数

（一）速率常数

速率常数（rate constant）是描述速率过程变化快慢的重要动力学参数。一级速率常数用“时间”的倒数为单位，如min^－1或h^－1。零级速率常数单位“浓度/时间”。

常见的速率常数：

k：一级总消除速率常数；

k_a：一级吸收速率常数；

k_e：肾排泄速率常数；

k₁₂：二室模型中，毒物从中央室向周边室转运的一级速率常数；

k₂₁：二室模型中，毒物从周边室向中央室转运的一级速率常数；

k₁₀：二室模型中，毒物从中央室消除的一级消除速率常数；

k_b：生物转化速率常数；

k_bi：胆汁排泄速率常数；

k_lu：肺消除速率常数。

此外，α，β分别表示分布相和消除相的混杂参数，也是表示速率过程的重要参数。

毒物在体内的消除途径包括肾排泄、胆汁排泄、肺排泄、生物转化以及从体内消除的一切其他可能的途径。因此，毒物在体内的总消除速率常数k为各个消除速率常数之和：

（二）生物半衰期

生物半衰期（biological half life）是化学毒物在体内的量或血浆毒物浓度下降一半所需要的时间，用t_1/2表示。生物半衰期是衡量毒物从体内消除快慢的指标。由于这一过程发生在生物体内，且为了与放射性同位素的半衰期相区别，所以称之为生物半衰期。本教材统一简称为半衰期。

一般来说，代谢快、排泄快的毒物，其t_1/2短；代谢慢、排泄慢的毒物，其t_1/2长。对符合线性动力学特征的毒物而言，t_1/2是毒物的特征参数，不因毒物赋形或染毒方法（剂量、途径）而改变。

（三）表观分布容积

表观分布容积（apparent volume of distribution）是体内毒物量与血浆毒物浓度间的一个比例常数，用V表示。它可以设想为体内的毒物按血浆毒物浓度分布时，所需要体液的体积［式（4－3）］。

式中 V——表观分布容积；

X——体内毒物量；

c——血浆毒物浓度。

表观分布容积的单位通常以L或L/kg表示。

表观分布容积是毒物的特征参数，对于某一具体毒物来说，表观分布容积是确定值，其值大小能够表示出该毒物的分布特性。表观分布容积不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的容积，因而是“表观”的。只有化学毒物均匀分布于全身组织时才与其真正占有的生理容积相等。一般水溶性或极性大的化学毒物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血浆毒物浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性化学毒物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。

（四）清除率

清除率（clearance）是在单位时间体内能将相当于多少体积血液中的毒物完全清除，即单位时间从体内消除的毒物的表观分布容积。清除率常用Cl表示。整个机体的清除率称为体内总清除率（total body clearance，TBCL）。清除率的计算公式如下：

上式中，表示机体或消除器官在单位时间内消除的毒物量，除以浓度c后，换算为体积数，单位用“体积/时间”。

清除率也具有加和性，体内总清除率等于毒物经各个途径的清除率总和。多数毒物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因此毒物的TBCL等于肝清除率Cl _h与肾清除率Cl _r之和。

（五）曲线下面积

曲线下面积（area under curve，AUC）是指化学毒物进入体内后，血浆毒物浓度随时间变化，以血浆毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标绘制血浆毒物浓度－时间曲线，该曲线和横轴围成的面积。AUC反映毒物在血液中的总量和毒物的吸收程度。

（六）生物利用度

生物利用度（bioavailability）是指化学毒物被吸收进入体循环的速度与程度。生物利用度分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度（absolute bioavailability）是指同一种化学毒物血管外染毒和静脉染毒（吸收率为100%）比较获得的毒物吸收进入体循环的量。相对生物利用度（relative bioavailability）以血管外染毒的同一种化学毒物，不同赋形或不同染毒途径之间比较吸收速度和程度而得到的生物利用度。

式中 X——染毒剂量。

（七）峰浓度

峰浓度（peak concentration）是指化学毒物染毒后达到的最高血浆毒物浓度，用c_max表示。

（八）达峰时间

达峰时间（peak time）是指化学毒物染毒后达到峰浓度的时间，用t_max表示。