第三节 非线性毒代动力学模型

一、概述

大多数化学毒物的体内动力学过程都符合线性毒代学特征。线性毒代学有三个基本假设：①吸收速率为零级或一级速率过程；②与消除相相比，化学毒物分布相很快完成；③化学毒物在体内消除为一级速率过程。线性毒代学的基本特征是化学毒物血浆浓度与体内化学毒物量（包括各组织间转运量）成正比。线性毒代学的特征还表现为：①化学毒物的半衰期、消除速率常数及清除率与剂量无关；②化学毒物血浆浓度、血浆毒物浓度－时间曲线下面积、尿中累积排泄量与剂量成正比关系；③化学毒物剂量改变时，其相应时间点上血浆毒物浓度与剂量的改变成正比等。

有些化学毒物的吸收、分布、代谢和消除过程不符合线性毒代学特征，则可采用非线性毒代学模型描述。容量限制过程中，化学毒物染毒量及所产生的体内浓度超过一定的限度时，酶催化能力和载体转运能力达到饱和，其动力学呈现明显的剂量（浓度）依赖性，表现为米氏非线性动力学过程。有些特殊非线性化学毒物的毒代学参数随时间不同而改变，呈现时间依赖性。大多数非线性化学毒物的体内过程可以用米氏非线性毒代学方程描述。线性和非线性毒代学的识别可以采用血浆毒物浓度－时间图形法、AUC－剂量图形法等，如图4－15所示。

二、非线性动力学方程

非线性动力学过程通常用米氏（Michaelis－Menten）方程描述，见式（4－94）。该方程式是基于化学毒物在酶或载体参与下完成的可饱和的毒物消除过程，适用于包括吸收、分布、代谢、排泄在内的可饱和体内过程。这些过程需要特定的酶或载体参与，专属性很强，而参与这些过程的酶或载体的数量有限，当反应物量增加到一定程度时，即形成所谓的反应能力饱和。

式中 ——毒物在t时间的下降速率，表示消除速率的大小；

V_m——毒物在体内消除过程中理论上的最大速率，单位为“浓度/时间”

K_m——米氏常数，其单位为“浓度”，是指毒物在体内的消除速率为V_m的一半时所对应的血浆毒物浓度，即当时，K_m＝c。如图4－16所示。

K_m为重要的动力学参数，表征底物和酶或载体的亲和性。K_m越小，底物与蛋白亲和性越强，反之，底物与蛋白亲和性越弱，代谢或转运能力越弱。通常K_m最小的底物为酶或载体的最适底物或天然底物。

式（4－94）移项得

式（4－95）积分得

式（4－96）整理得

Michaelis－Menten过程中毒物的消除速率与毒物浓度之间的关系如图 4－16所示。

米氏方程有两种极端情况：

①当剂量或浓度较低时，c≪K_m，式（4－94）简化为。该式表明血浆毒物浓度消除速率与血浆毒物浓度一次方成正比，呈现一级动力学线性特征。

②当剂量或浓度较高时，c≫K_m，式（4－94）简化为。这种情况下，血浆毒物浓度下降速率与血浆毒物浓度无关，消除过程达到饱和，消除速率接近一恒定值。

（一）半衰期

根据半衰期的定义，即体内的化学毒物量或血浆毒物浓度下降一半所需要的时间，将c＝c₀/2代入式（4－96），得

（二）清除率

清除率为单位时间内所清除的毒物量与血浆毒物浓度的比值。

体内能将相当于多少体积血液中的毒物完全清除，即单位时间从体内消除的毒物的表观分布容积。清除率常用Cl表示。清除率的计算公式如下：

（三）血浆毒物浓度时间曲线下面积

米氏方程整理可得

t＝0，c＝c₀；t＝∞，c＝0，对式（4－100）作定积分，得

剂量很低时（≪K_m），式（4－101）简化为，则AUC与剂量成正比，相当于一级消除过程；剂量很高时（≫K_m），式（4－101）简化为AUC＝，则AUC与剂量平方成正比，此种情况下，剂量的少量增加，会引起AUC较大的增加。

（四）K_m与V_m

将米氏方程直线化处理，式（4－94）移项后，其瞬时速率以平均速度表示，c以取样间隔时间内中点时间的血浆毒物浓度或平均血浆毒物浓度c_中（Δt时间内开始血浆毒物浓度和末尾血浆毒物浓度的平均值）表示，得

Lineweaver－Burk方程式

Hanes－Woolf方程式

Eadie－Hofstee方程式

采用作图法即可得到K_m与V_m。

（五）稳态血浆毒物浓度

具有非线性动力学特征的化学毒物，当多次染毒达到稳态浓度时，其消除速率和染毒速率（即染毒剂量与染毒时间间隔的比值）相等，则