三、注射剂的制备
注射剂的一般生产工艺流程如图3-4所示。
图3-4 注射剂一般生产工艺流程图
（一）药液的配制
1.原辅料的准备与投料
用于制备注射剂的原辅料需使用注射用规格，必要时需经过精制处理。
配液时应按处方规定和原辅料化验测定的含量计算出每种原辅料的投料量，并应两人核对以避免差错。对于一些易降解的药物，在注射剂灭菌后若含量下降，应酌情增加投料量。药物含结晶水应注意处方是否要求换算成无水药物的用量。
2.配液用具的选择与处理
配液用的器具均应用化学稳定性好的材料制成，常用的有玻璃、不锈钢、耐酸碱陶瓷和无毒聚氯乙烯桶等。不宜使用不耐热的塑料材质容器和稳定性差的铝、铁、铜质容器。
配液所用用具和容器在使用前均应用洗涤剂或清洁液处理，然后用纯化水反复冲洗，最后用新鲜的注射用水荡洗或灭菌后使用。
3.配液方法
常用的注射剂配液方法有两种：稀配法和浓配法。稀配法系指将药物加入处方量的全部溶剂中直接配成所需的浓度，然后进行过滤。此法操作简便，一般用于优质的原料药。浓配法系指将全部药物加入部分溶剂配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需的浓度。此法可使溶解度小的杂质滤过除去，适用于一般质量原料和大剂量注射剂的配制。
配制注射液时应在洁净的环境中进行，并尽可能缩短配制时间。对于不易滤清的药液，可加入0.1％～0.3％的活性炭处理，由于活性炭具有吸附、助滤、脱色等作用，但要注意活性炭可能对主药产生吸附使含量降低，并且活性炭在酸性溶液中吸附效果较好，在碱性溶液中吸附效果差。配液所用注射用水的储存时间一般不超过12h，注射用油应在150℃干热灭菌1～2h，冷却后使用。
药液配制后，应进行半成品质量检查，检查项目主要包括pH、含量等，合格后才能进行下一步的滤过和灌封。
（二）药液的滤过
注射液的滤过一般采用二级过滤，先将药液用常规的滤器，如砂滤棒、钛滤器、垂熔玻璃滤器、板框压滤机等进行预滤，再使用微孔滤膜等精滤。
注射剂生产中常用的滤器有以下几种。
1.微孔滤膜滤器
以高分子材料制成的微孔滤膜为过滤介质，安装在圆盘形过滤器（图3-5）或圆筒形过滤器中，主要用于注射剂的精滤（0.65～0.8μm）和除菌过滤（0.22μm），适用于药物水溶液、空气、油类及不耐热的药品（如胰岛素、辅酶等）等的过滤除菌。
图3-5 圆盘形微孔滤膜过滤器
微孔滤膜的材料包括醋酸纤维素、硝酸纤维素、聚四氟乙烯膜、聚酰胺、聚丙烯膜等。
微孔滤膜的特点是：孔径小而均匀，截留能力强；滤速快；不改变药液的pH；对药液吸附性小，不影响药物含量等优点。但缺点是膜容易堵塞；药液温差变化大时会引起滤膜破裂。
2.垂熔玻璃滤器
按形状可分为漏斗形、滤球形和棒形。垂熔玻璃滤器具有化学性质稳定、吸附性低、可热压灭菌以及不易裂漏等优点，主要用于注射剂生产中的精滤或膜滤前的预滤。垂熔玻璃滤器的型号不同，其孔径不同（表3-5）。其中，3号和G2号多用于常压过滤，4号和G3、G4号多用于加压或减压过滤，6号和G5、G6号用于除菌过滤。
表3-5 垂熔玻璃滤器规格表
3.砂滤棒
由硅藻土、陶瓷等烧制而成。砂滤棒用于大生产中的粗滤。但易脱砂，对药液的吸附性较强，难以清洗。
4.钛滤器
用粉末冶金工艺将钛粉加工制成的过滤材料，用于过滤较细的微粒，是生产中较好的预滤材料，常用于脱炭过滤。
5.板框压滤机
由多个滤板和滤框交替排列而成，在加压下间歇操作的过滤器（图3-6）。其过滤面积大，截留的固体量大，常用于注射剂的预滤和中药的提取分离。
图3-6 板框压滤机
（三）注射剂的灌封
灌封是将滤净的药液，定量地灌装到安瓿中并加以封口的过程。灌封包括灌装和封口两个步骤，是注射剂生产中保证无菌的最关键操作。一般最终灭菌工艺产品的生产环境为C级背景下的局部A级，非最终灭菌产品的无菌生产环境为B级背景下的A级。
目前工业化生产采用全自动灌封机（图3-7），其工序包括安瓿的排列、灌注、充气、封口等。灌注药液时由下列工序协调进行：安瓿传送至轨道，灌注针头下降，药液灌装并充气、封口，最后产品经轨道送出。安瓿封口的方法有拉封和顶封，因拉封封口严密，顶端圆整光滑，现多使用拉封方式封口，即加热安瓿瓶口处至玻璃熔融，再拉丝封口。
图3-7 全自动灌封机
安瓿灌封的注意事项如下。
（1）药液灌封要求做到剂量准确，药液不沾瓶口，以防止熔封时发生焦头或爆裂。
（2）注入容器的量要比标示量稍多，以补偿在给药时由于瓶壁黏附和注射器及针头的吸留而造成的损失，一般黏稠性液体比易流动液体可多增加些量。《中国药典》（2015年版）规定的注射液装量增加量详见表3-6。
表3-6 注射液的装量增加表
（3）易氧化的药物可通入惰性气体（如CO2或N2）以排出容器内的空气。一般先将空容器中充入惰性气体后再灌注药液，灌装完药液后再充一次惰性气体效果更好。
（四）注射剂的灭菌与检漏
1.灭菌
灭菌是注射剂生产中必不可少的环节，除采用无菌操作生产工艺制备的注射剂外，一般注射剂在灌封后必须尽快进行灭菌，从配液到灭菌一般在12h以内完成，以保证产品的无菌。但灭菌时应注意避免药物的降解，以免影响药效。对于稳定性较好的药物，常采用热压灭菌法，灭菌条件一般为116℃、40min或121℃、15min。
2.检漏
灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏，污损包装，应检查剔除。一般将灭菌与检漏在同一密闭容器中完成。利用湿热法的蒸汽高温灭菌未冷却降温之前，立即向密闭容器注入有色溶液（如0.05％曙红、亚甲蓝或酸性大红G溶液），将安瓿全部浸没后，安瓿内的气体与药水遇冷成负压，此时若安瓿封口不严密，会发生有色溶液渗入安瓿现象，从而实现检漏工艺。