第二节 我国药物临床试验伦理委员会管理模式
一、药物临床试验伦理委员会职责
随着生物医学技术的快速发展，医学领域中的许多问题都需要从伦理的角度进行探讨，包括受试者权益保护、医患关系、人类辅助生殖技术和器官移植中的伦理问题等，这是医学伦理委员会成立的重要依据。因此，审查药物临床试验的科学性和伦理性，保护临床试验中的受试者权益，是伦理委员会的主要任务；受试者权益和安全是临床试验考虑的首要因素，优先于对科学和社会的获益，这是临床试验伦理审查中的首要原则。
然而，目前我国伦理委员会建设仍然存在大量问题，履行职责亦存在差距。首先，我国伦理委员会大量建立，职责范围广泛，除临床试验伦理审查外，职责还涵盖伦理监督、检查和评估，医院医德标准的制定和设计，医务人员的医德培训和评价，临床实践中的道德冲突、医疗纠纷和医德问题分析、协调和处置，以及患者、家属和临床医务人员的伦理咨询、伦理知识的教育和宣传等各个方面，其主要任务和职能无法保障；其次，伦理委员会本身的建设和发展仍然存在很多问题，例如伦理委员会的组成不合理、委员的伦理知识不足且伦理意识不强，从而导致伦理审查能力不高、伦理审查质量低下等；最后，伦理委员会工作缺乏监管。尽管我国对于伦理委员会建设和审查工作已有比较完善的法律法规，但在实际操作过程中，监管主体和监管工作仍然存在缺失和不足的现状，导致部分单位的伦理审查问题不断、职责发挥不到位等。
二、药物临床试验伦理委员会运行
药物临床试验伦理委员会运行应符合卫生健康主管部门的相关要求，制定规范的管理制度和标准操作规程并严格依规实施。此外，还应确保伦理委员会委员和工作人员定期接受伦理培训。伦理委员会运行过程中的以下几个方面尤其重要。
（一）会议审查
会议审查是一种常见的伦理审查程序。在伦理委员会的人员构成方面，一定要充分保证委员背景的多元化及人群的代表性，在会议审查时保证医学专业背景委员与非医学专业背景委员能从不同的角度对项目进行充分的讨论和探究。
伦理委员会委员的专业组成不可能涵盖所有学科，在会议审查过程中如遇到项目的特定专业问题时，可聘请独立顾问，使其参与伦理审查讨论并对相关专业问题给出合理建议。独立顾问仅提供咨询意见，不参与投票表决。
在会议审查中，首先由主要研究者或主要研究人员负责汇报，主要形式是口头汇报或PPT 汇报，然后由会议主持人引导各位委员发言，依照科学问题、伦理问题等先后顺序，有序地组织委员们共同对项目进行讨论和表决。同时，为遵循保密原则，项目实行单项单人按序汇报的办法，也即每次只允许1 个项目的研究人员进行汇报，该项目的研究人员汇报结束离开后，下个项目的研究人员才能进场汇报。在整个会议审查过程中，主任委员或副主任委员除确保会议审查正常运行外，调动各位委员充分发表意见亦是至关重要的。
（二）简易审查
2017年中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出“在我国境内开展多中心临床试验的，经临床试验组长单位伦理审查后，其他成员单位应认可组长单位的审查结论，不再重复审查。国家临床医学研究中心及承担国家科技重大专项和国家重点研发计划支持项目的临床试验机构，应整合资源建立统一的伦理审查平台，逐步推进伦理审查互认。”在多中心临床试验中，认可组长单位伦理审查结论的快速审查，作为一种简易审查程序逐渐被多家伦理委员会接受和执行。
简易审查可以由伦理委员会主任委员，或者由其指定的两个或者两个以上的委员进行审查，审查的结果和理由及时报告伦理委员会。组长单位的伦理委员会负责审查方案的科学性及伦理合理性等，参与单位的伦理委员会参考组长单位的审查意见，主要审查该项目在本中心实施的可行性、研究人员的资质及知情同意书等，各伦理委员会负责对本中心的研究进行跟踪审查。
但是，在实际操作过程中，由于组长单位和参与单位伦理委员会各自的审查范围和责任划分不清，可能会导致两者沟通、协调上的困难。因此组长单位的伦理审查要具有一定的权威性，确保审查质量，同时在审查过程中签订协作审查协议，避免责任划分不清。此外，由于各单位的伦理审查流程和资料清单不同，以及临床试验项目方案的质量问题等原因，可能导致方案或资料的反复沟通和修改，最终导致伦理审查效率低下而耽误临床试验进程。
（三）跟踪审查
对已批准实施的试验项目进行年度或定期跟踪审查，是伦理委员会的职责之一。审查频率根据临床试验和受试者的风险程度而定，至少每年审查1 次。伦理委员会可以采用基于风险的跟踪审查程序，如风险高的会议审查、风险低的快速审查，并根据风险程度调整跟踪审查频率，以确保试验受试者的健康权益。
欧美等国家早已实现了对伦理审查由自律性监管到设立专门机构监管的转变，如美国食品药品管理局和人体研究保护办公室等。我国正在逐步适应国际趋势，借鉴欧美等国家伦理审查的先进经验，从法律和制度的角度对伦理委员会的跟踪审查进行监督和管理。例如一方面伦理委员会已逐步建立质量控制体系，伦理委员会办公室负责评估伦理委员会的项目审核数量和审核质量、会议出席率和委员培训参与度，并且定期公布结果，促进委员学习、提高自身素质并增强其伦理审查的能力，不断提高伦理委员会的伦理审查水平和质量。另一方面多数伦理委员会已建立了标准化的伦理审查信息管理系统。伦理审查信息管理系统由伦理委员会、研究人员、申办者、受试者和其他各方的信息中心共同组成，为项目管理工作的发展提供宏观、精确、高效和便利的条件，如电子系统提供的跟踪审查提醒功能可以有效消除项目跟踪审查的遗漏，快速提高审查效率。在没有引入信息管理系统的情况下，伦理委员会可以着力于加强和改善项目数据库的建设和管理，手动建立项目数据库，实施“分项目管理”，继续完善项目管理制度，要确保及时、准确地更新数据库中每个项目的信息。对于跟踪审查，数据库中将体现研究项目的基本信息、审批通过时间、跟踪审查频率、下一次跟踪审查的截止日期等信息。
（四）伦理培训
保证受试者权益和安全是临床试验和伦理审查的共同诉求，是负责生物医疗研究的各方，即政府、申办者、研究机构、伦理审查委员会和研究人员的共同责任。伦理培训可以加强所有责任方的沟通和理解，阐明各自的角色和责任，了解不同研究中的伦理问题及其在提高研究质量中的重要作用，建立相互信任的合作模式。了解基本的伦理知识和原则及如何将其运用到实践中，了解伦理审查程序和审查要素，确保完成高质量的研究。
三、药物临床试验伦理委员会审查要点
为规范药物临床试验研究方案和知情同意书的科学性及伦理性的审查，应根据研究项目特点明确伦理委员会审查要点。
（一）安慰剂对照
《赫尔辛基宣言》（2013年版）第33 条规定，“一种新干预措施的获益、风险、负担和有效性，必须与已被证明的最佳干预措施进行对照试验，除非在下列情况下：在缺乏已被证明有效的干预措施的情况下，在研究中使用安慰剂或无干预处理是可以接受的；或者有强有力的、科学合理的方法论支持的理由相信，使用任何比现有最佳干预低效的干预措施、或使用安慰剂、或无干预处理对于确定一种干预措施的有效性和安全性是必要的；并且接受任何比现有最佳干预低效的干预措施、或使用安慰剂、或无干预处理的患者，不会因未接受已被证明的最佳干预措施而遭受额外的、严重或不可逆损害的风险。要特别注意，对这种选择必须极其谨慎以避免滥用。”为了避免研究人员以科学名义滥用安慰剂，《赫尔辛基宣言》对安慰剂对照的合理性进行了各种解释，在考虑临床试验科学性的同时，坚持了更高的伦理标准，并努力在两者之间寻求平衡。
当所有药物和治疗手段都无效且获得受试者知情同意的情况下，临床试验中使用安慰剂被认为是符合伦理的。但是当存在可以治疗或减轻疾病痛苦的疗法时，临床试验中是否应该使用安慰剂，则存在较大的伦理争议。一些伦理学家认为，如果有措施治疗患者的疾病或减轻患者的痛苦，则有必要避免使用安慰剂。例如对于头痛患者，由于临床有效镇痛药的存在，患者咨询的目的是减轻疼痛，那么研究医师不应进行安慰剂研究导致患者继续遭受疼痛。只要现有治疗有效，任何安慰剂治疗都是不符合伦理的，因此反对使用安慰剂。
但是，一些研究人员认为，在临床研究产生科学可靠的结果的情况下，它在伦理上是合理的。与阳性对照相比，使用安慰剂对照通常会产生科学可靠的结果。存在已知的有效治疗方法时，并不意味着所有安慰剂对照都是不合伦理的，安慰剂对照的可接受性取决于风险/收益评估，以及对受试者健康权益的保护程度。所以，对于头痛患者，由于头痛的改善是患者的主观感觉，即使有治愈方法，也可以设计安慰剂对照。然而，在临床试验实践中，很难衡量“可以治疗患者的疾病或减轻患者的疼痛”的措施是否有效，并且在理解上存在许多差异。这使伦理委员会的审查工作面临挑战，需要伦理审查内容和伦理程序更加科学和规范。
（二）知情同意
《中华人民共和国民法典》规定，“为研制新药、医疗器械或者发展新的预防和治疗方法，需要进行临床试验的，应当依法经相关主管部门批准并经伦理委员会审查同意，向受试者或者受试者的监护人告知试验目的、用途和可能产生的风险等详细情况，并经其书面同意。”当受试者参加非治疗性临床试验，应当由受试者本人在知情同意书上签字同意和注明日期。研究人员在知情同意的过程中应充分理解受试者知情同意权、自主选择权、受尊重权、经济补偿权、免费治疗权、赔偿权和隐私权，以使知情同意书起到保护受试者权益的作用。
知情同意是医学研究中重要的考虑因素，意味着在受试者被告知试验的全面情况后，自愿确认同意参加试验研究，在知情同意书上书面签字并注明日期。知情同意并非书面的结果性文件，而是研究者和受试者充分沟通和交流的过程体现，包含三大要素，也即信息、理解和自愿。信息要素意味着研究人员必须以易于理解的表达如实准确地告知受试者所有信息。理解要素意味着受试者在了解完整的试验信息的同时，可以通过研究人员的解释和交流来完全理解试验信息的所有内容。自愿要素是指受试者对试验信息有充分的了解和理解，并根据自己的情况和意愿做出参加或者拒绝的决定。
伦理委员会和知情同意书是保障受试者权益的主要措施，因此，伦理委员会对知情同意书的审查非常重要。伦理委员会有权要求研究者或申办者提供知情同意书，并对其内容是否完整、翔实，语言是否有利于理解，以及是否向受试者告知研究试验的全部过程（包括需要受试者承担的责任和权利等内容）进行独立审查；还可以根据试验内容和研究者的请求，在不违背伦理原则和不伤害受试者权益的情况下批准免除知情同意。伦理委员会对知情同意书的审查可避免缺乏必要信息，以保证其内容充分，防止夸大利益，防止使用诱导和模糊的语言来诱使潜在受试者参加试验。例如知情同意程序的标准化需要着重于受试者的理解，而试验需要将知情同意程序记录在病历中。研究者或者其他被授权人员向受试者解释临床试验的详细情况时，需要在一个安静独立的环境中进行，以免受试者或代理人被打扰或者在医疗环境下感到压力。研究者必须向受试者解释参加研究应是自愿的，他/她有权在研究的任何阶段随时退出研究，而不会受到歧视或报复，并且他/她的医疗和福利将不会受到影响，等等。
（三）招募广告
相比研究方案和知情同意书，招募广告容易在伦理审查中被忽视，出现的问题较多，原因主要有三个。第一是相关法律法规不完善，招募广告没有规章制度细则的依据；第二是伦理委员会对招募广告的关注较少，没有形成行业标准和伦理审查共识；第三是研究人员对招募广告的了解不够，他们更倾向于关注受试者招募的进度，对招募广告的内容及其伦理问题关注较少。例如通过收集患者信息，招募平台建立“大数据”信息数据库，更易泄露受试者的隐私信息。
招募广告是知情同意的一部分，是受试者入组并自愿参与临床试验的外放性信息，与受试者的知情权和自主性紧密相关。因此，招募广告必须经过伦理委员会的审查和批准，保证传递给受试者的临床试验信息的客观性和准确性，免于其被诱使和强迫。招募广告内容应包括但不限于临床研究者或研究机构的名称、地址和研究条件、研究目的、纳入标准、基本风险和获益、参加研究所需的时间和受试者的义务、招募联系人和联系信息。招募广告的伦理审查要点包括以下内容，即表达方式是否适当；是否为受试者提供足够的保护；是否有临床试验的明确声明；是否存在误导性或强制性语言。具体内容包括：①是否包含明确声明或暗示表达临床研究用药物或医疗器械具有明显功效或安全性的陈述。②是否声称该药物或器械在临床研究中的功效可能等于或优于其他药物或器械。③是否强调“免费待遇”“研究相关待遇”。④可以表明受试者参加试验后可获得的奖励，但不应通过加大、加粗字体或其他方法来强调奖励，例如把“免费”或金钱符号、数量和其他单词设置为粗体，或用下划线突出显示。受试者补偿通常包括受试者参加研究时所发生的所有费用，例如交通、停车、午餐费等。补偿金不应太高，否则会有诱导参加试验的可能性。⑤是否声称本研究“可以（而不是‘可能’）改善病情”。⑥是公开宣布还是暗中宣布该研究已被国家相关部门批准。⑦在“医学和治疗”之前是否添加“供试验使用”；是否有陈述表明该药物尚未获得国家相关部门批准用于临床等正式使用。
（四）弱势受试者
根据《药物临床试验质量管理规范》（2020年）的定义，弱势受试者，指维护自身意愿和权利的能力不足或者丧失的受试者，其自愿参加临床试验的意愿，有可能被试验的预期获益或者拒绝参加可能被报复而受到不正当影响。包括：研究者的学生和下级、申办者的员工、军人、犯人、无药可救疾病的患者、处于危急状况的患者、入住福利院的人、流浪者、未成年人和无能力知情同意的人等。
在临床试验中，弱势受试者往往处于更脆弱的位置，他们无法完全靠自己参与知情同意过程，不能表达自己的真实感受，缺乏社会竞争力或话语权，更容易受到外部压力或诱惑的影响，从而承担更大的研究风险。因此，《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南（2019 版）》指出，对于丧失或者缺乏维护自身权益能力的研究受试者、患严重疾病无有效治疗方法的绝望患者，以及社会经济地位很低和文化程度很低者等脆弱人群，应当予以特别保护；当部分或全部被招募的受试者为易受不当影响的脆弱人群（如儿童、智力障碍和精神障碍者，或者绝望中的患者等）时，研究方案中需包括额外附加的保护措施以维护这些脆弱受试者的权益；研究涉及无行为能力或限制行为能力的受试者时，应该对招募此类受试者在科学上和伦理上的合理性进行论证。不能使受试者个人直接获益的研究，其风险不可大于常规医疗的风险。如果允许稍微增加的风险，必须存在极充分的科学或医学上的理由和根据，且须获得伦理审查委员会的批准。
弱势受试者在临床试验中是否有必要的和有效的保护，是伦理审查讨论的重要问题。在临床试验中维护弱势受试者的权利，反映了研究人员的道德水平和道德委员会履行职责的能力。因此，对于伦理审查实践，首先，从理论上讲，所有弱势的群体和个人都需要得到特别的保护。仅当研究是出于弱势人群的健康需求或卫生工作需要，同时又无法在非弱势人群中开展时，涉及这些弱势人群的医学研究才是正当的。其次，应该保证这些人群从研究结果，包括知识、实践和干预中获益。例如“如果潜在受试者不具备知情同意的能力，医生必须从其法定代理人处设法征得知情同意。”“当一个被认为不具备知情同意能力的潜在受试者能够表达是否参与研究的决定时，医生在设法征得其法定代理人的同意之外，还必须征询受试者本人的这种表达。受试者的异议应得到尊重。”最后，弱势受试者特殊保护措施的实施，必须依赖临床试验的所有利益相关方的共同努力和整体推进，如申办者、研究机构、伦理委员会和研究人员。根据他们在临床试验中的不同角色，行使不同的保护责任，各利益相关方之间的密切合作将为弱势受试者的权益提供最有力的保障。
四、药物临床试验伦理委员会监督管理
目前，国内医疗机构的医学伦理委员会主要由国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局共同进行宏观管理。在2016年的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中，监督管理单独成章，明确了国家卫健委负责组织全国涉及人的生物医学研究伦理审查工作的检查、督导，国家中医药管理局负责组织全国中医药研究伦理审查工作的检查、督导。县级以上地方卫生计生行政部门应对本行政区域内涉及人的生物医学研究伦理审查工作进行日常监督管理。国家医学伦理专家委员会对省级医学伦理专家委员会的工作进行指导、检查和评估。省级医学伦理专家委员会应当对本行政区域内医疗卫生机构的伦理委员会进行检查和评估，医疗卫生机构对本机构设立的伦理委员会进行日常管理和定期评估。如有违反，则需承担相应的法律责任。由此形成了国家、省级、医疗机构的三级监督管理架构。药品监督管理部门制定了伦理委员会药物临床试验伦理审查工作的检查和评价制度，实施对伦理委员会伦理审查工作的指导和监督管理。2020年《药物临床试验质量管理规范》的第十五条规定：伦理委员会应当保留伦理审查的全部记录，包括伦理审查的书面记录、委员信息、递交的文件、会议记录和相关往来记录等。所有记录应当至少保存至临床试验结束后5年。研究者、申办者或者药品监督管理部门可以要求伦理委员会提供其标准操作规程和伦理审查委员名单。
对伦理委员会监督的内容主要包括但不限于以下方面的内容：伦理委员会的设立和备案，伦理审查的制度、内容以及程序的合规性，研究项目在卫健委医学研究登记备案系统登记情况，伦理审查文档管理、委员培训等情况，以及国家和省级医学伦理专家委员会提出改进意见的落实情况等。上级监管部门应当及时、有效地对其人员组成、运行管理和审查程序进行评估，及时提出评估意见，并督促有关伦理委员会及时作出调整，以确保研究项目审查的科学性和伦理性。伦理委员会成员应定期参加主管部门组织的学习或培训，提高其综合伦理审查水平。各医学伦理委员会应设置自我监督和管理体系，从实践中发现问题，找到问题的根源，解决问题，并进一步及时用于指导伦理委员会审查标准体系建设，不断地从实践到理论，再通过理论来指导实践，得到良好的自我监督和管理模式。除了政府主管部门监管外，也应探索构建第三方评估管理平台，督促伦理审查公正、有序地进行，为进一步伦理委员会管理的法制化建设打下良好的基础。