第二章　药物临床试验机构管理

第一节　国际药物临床试验机构管理模式

随着药物临床试验学科的不断发展，其规范化、国际化趋势越来越明显，国际多中心药物临床试验越来越多，政府和国际组织制定的指导原则对药物临床试验设计与实施的影响越来越大，其中影响最大的当属国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）。ICH是美国、欧盟和日本三方药品监督管理部门和制药工业协会共同组成的国际组织，其初衷是促进各国药物监管系统的统一和标准化，提高新药研发、注册和上市的效率。1996年5月，ICH 制定了《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）指导原则。该指导原则的建立考虑到欧盟、日本、美国，以及澳大利亚、加拿大、北欧国家和世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的现行GCP，是全球适用面最广的临床研究质量标准。其目的是确保在药物临床试验中受试者权益得到保护、试验过程规范以及结果真实可靠，伦理性和科学性是GCP 的两大核心理念。

我国颁布及实施GCP 较晚，2001年2月颁布的《中华人民共和国药品管理法》首次以法律形式要求药物临床试验必须执行GCP。2003年6月4日，国家食品药品监督管理局正式颁布《药物临床试验质量管理规范》，并于同年9月1日实施。2017年6月，我国国家食品药品监督管理总局以第8 个监管机构成员国的身份正式加入ICH，意味着中国的药物临床试验将遵守和实施ICH GCP 原则。我国现行的GCP 与国际现行的GCP 大同小异，但在具体实施中结合我国国情做了相应的修改，为实现对受试者权益与安全的保护，我国GCP 侧重药物临床研究机构资质的认定标准以及对管理权的集中控制，规定临床试验应在具有临床试验资质的临床试验机构内进行，而ICH GCP 等国外GCP 侧重于对研究实施过程中的监督管理，合同研究组织（Contract Research Organization，CRO）及独立的研究机构也可以开展临床试验。

虽然ICH GCP“宽进严出”，但国际顶尖的医疗机构不仅大量参与临床试验，还作为医学创新研究的引领者，主导了大量创新药物临床试验。而随着我国药品审评审批制度改革的深入推进以及我国参与国际多中心临床试验数量的不断增加，我国临床试验的监管模式也更加倾向于降低准入门槛、加强过程监管，这对我国开展药物临床试验的医疗机构的研究能力带来更大的挑战。借鉴国际一流的临床试验机构管理模式对提高我国临床试验项目的质量和效率，以及建设一流的学术医学中心具有重要意义。本节就国际一流的医疗机构对临床试验及临床研究的管理模式进行探讨，从而挖掘我国医疗机构可借鉴的经验，以提升我国临床试验管理的标准化和高效化。

一、耶鲁大学附属耶鲁临床研究中心

耶鲁大学附属耶鲁临床研究中心（Yale Center for Clinical Investigation，YCCI）成立于2006年，作为美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）临床和转化科学基金（Clinical and Translational Science Award，CTSA）资助成立的首批临床和转化科学中心，通过引入OnCore 临床研究综合管理系统，寻求最佳临床研究规范化和临床试验管理信息化管理，以实现临床试验的标准化和规范化。通过与耶鲁大学公共卫生学院开展战略合作，聘请最高水平的临床研究设计专家和生物统计学专家，协助临床和转化研究课题的设计与具体实施。除此之外，还以发展转化科学前沿领域为纽带，将耶鲁大学生物工程学院、耶鲁护理学院、耶鲁癌症研究中心、耶鲁大学-纽黑文医院系统等院校和机构整合起来，在YCCI 的直接协调和管理下成立YCCI 研究服务办公室机构（office of research services，ORS），共同参与转化研究合作。该办公室专职负责协调所有开展临床和转化研究的临床医师、科研人员和专业技术人员，为他们提供强有力的整合资源设施和专家咨询指导服务，如临床试验协议和政策法规协议支持服务、生物统计与临床试验设计、临床试验财政预算规划、生物医学数据管理和信息学、受试者招募和项目介绍、临床和转化研究项目资源、临床和转化研究项目档案管理、临床和转化研究培训，以及临床和转化专业技术培训等。耶鲁临床研究中心完全以企业化模式管理和实施临床与转化研究的合作、资源使用及评估绩效产出，取得一系列临床和转化研究的重大成就。

二、美国杜克大学医学院

杜克大学医学院在美国国内的医院中名列前茅，在世界范围内也因其较高的医疗水平和突破性的研究工作而闻名。能够在常规临床工作的同时，高效、高质量地完成临床研究工作是建立在专业化、规范化的管理基础之上的。杜克临床研究办公室（Duke Office of Clinical Research，DOCR）是该医学院临床研究的主要管理部门。该办公室的服务职能覆盖临床研究的全流程，为研究者、研究协调员和其他研究团队成员提供专业的培训和服务，提供包括协议谈判、经费管理、临床研究实施、数据管理、受试者管理平台建设和维护等全方位的服务。DOCR 为研究者提供的临床研究实施服务包括数据录入、病历查询、统计编程、分析、提供临床研究协调员、提供法规政策咨询等，这些服务可以由研究者根据研究需要灵活选择，由专业人员协助研究者完成受试者诊疗和学术判断以外的大量工作，大大减少研究者花费在临床试验上的不必要的时间，又因其专业性而可以保证较高的质量。此外，DOCR 为参与临床研究工作的人员提供多方面的培训，包括网络和面授形式，内容涵盖临床研究的各个方面，使研究人员掌握在杜克大学范围内从事临床试验工作的规范。

作为杜克大学医学院的一部分，杜克临床研究所（Duke Clinical Research Institute，DCRI）是全球最大规模的学术型临床研究机构，迄今为止在全球65 个国家的37 000 多个研究中心开展过临床试验，纳入的患者超过120 万。该研究所依托杜克大学医学院和附属医院的高水平的临床专家团队、具有丰富经验的生物统计学团队及专业的临床研究运行团队，与企业、政府机构密切合作，主持设计、实施了大量创新药物临床试验。由于临床专家的深度参与，DCRI 在临床试验设计、终点事件裁定、独立数据安全委员会、影像学中心实验室、生物统计等方向的工作均有其独特的优势。

在新药早期研究方面，DCRI 拥有高水平的Ⅰ期临床试验病房，提供新药早期人体试验设计、实施、管理、报告的全程服务。同时，杜克临床前转化研究单元提供新药临床前试验的全方位服务，包括新化合物的设计验证、动物实验的设计实施、临床前研究数据处理和成果总结等全链条的服务。依托杜克医学院从基础到临床强大的专业和技术优势，针对新药早期研究的全程专业化服务为企业和研究者提供良好的转化环境。

三、乌普萨拉临床研究中心

建立于2001年的乌普萨拉临床研究中心（UCR）是一个为临床研究提供服务的非营利性组织，包括生物统计及流行病学调查、质量控制信息化、临床事件裁决、生物标志物和遗传研究、生物样本库等方面的服务（图2-1），旨在将临床研究的重点从企业发起的新药、新器材的临床评价转向以临床需求及临床问题为导向的医药创新模式。UCR 临床试验小组为卫生保健的各个领域中由研究人员发起的项目提供服务，包括新药物治疗和设备的全球大型试验（mega-trial）、生物库的建立（生物标志物和遗传学分析），以及针对国家和全球大型试验的临床事件裁决。在过去的几十年中，UCR 已经成为基于注册登记研究的随机对照试验（registry-based randomized clinical trial，RRCT）的先行者，现在发展成国际范围内适用的真实世界研究中基于成本效益的随机化研究模型。UCR 当前在医疗保健的各个领域拥有约20 个国家质量注册中心，为欧盟在心血管新药领域研究提供支持，并在欧洲处于领先地位。

临床研究中心的支持对开展学术型临床试验是非常必要的，临床试验中心为开展多中心试验提供方案设计、项目管理、数据分析及上报等。UCR 临床试验小组最初有2 个项目经理和3 名研究护士开始，多年来成长为大约50 人的大型团体。该小组现在为临床研究提供全面服务，包括研究方案设计、合同协议签署、受试者招募及信息采集、多中心的协调、病例报告表（CRF）和基于互联网的远程数据输入、监控和质量保证、生物样本库设计及管理、生化和遗传分析、行政和档案管理、临床试验咨询和研究人员培训等。临床试验小组的主要目的是支持医师和其他研究者，尤其是研究者发起的临床研究（IIT）和基于注册登记研究的随机对照试验。涉及研究人员在许多不同领域发起的项目，包括心血管疾病、内科疾病、妇产科疾病、风湿病、肾脏疾病、生理学、牙科学、营养学、癌症、耳鼻喉疾病和传染病等。这些项目关注对药物、功能食品、医用植入物和设备的研究。该小组长期与政府部门合作，包括瑞典国家卫生与福利委员会、瑞典心肺基金会、瑞典癌症基金会等。

UCR 临床试验小组作为主要的研究中心在心血管疾病领域开展了RELY、PLATO、ARISTOTLE 和STABILITY 共4 项全球Ⅲ期大型临床试验，每项试验包括15 000 ～19 000名患者。UCR 的第二个突破是于2008年成立了UCR 实验室，该实验室用于广泛的生物标志物和遗传研究，分析这些大型临床试验中的所有患者的血液样本。后来又成立了Uppsala Biobank。该小组还成立了临床事件裁决（clinical events adjudication，CEC）组织。CEC 组织此后迅速扩展并成为全球领先的CEC 中心其中之一，为许多国际试验提供服务。

四、首尔大学医院临床试验中心

首尔大学医院临床试验中心设立于1995年，按照国际标准如卫生局医药物临床试验管理标准（KGCP）、ICH 和FDA 的指导原则等执行科学和符合伦理的临床试验，并促进临床研究的先进化及其效率。该中心旨在为新药和医疗器械的功能及安全性评价、病理生理学研究提供基本的研究人力、研究设施及行政支援，并且在上市后的药品安全性评估以及多中心共同研究方面起协调中心作用，服务对象包括首尔大学的研究者及具备适当条件开展产学研合作研究的研究组。该中心包括临床研究设计和分析的研究咨询室、以健康受试者和患者为对象进行临床试验的研究病房、门诊、简单执行化验和样品处理的化验室、支援行政业务的行政室、管理试验药物的药房和营养调理室，设有实验室（分析药物、检测特殊药物）和多中心临床研究需具备的标准实验室等。特殊功能研究室为了评价试验药物对各人体脏器的影响，具备多种器材，支援临床试验，包括心肺功能研究室、恒温恒湿室、代谢研究室和脑神经功能研究室。病房具备可使用首尔大学医院综合医疗信息系统的电脑系统，还具有受试者监护系统及抢救装备仪器。在这里主要进行Ⅰ期临床试验和抗肿瘤药临床试验、糖尿病等内分泌疾病的遗传基因测试。设置申办者监控用的监查室、研究者的值班室及单独肿瘤研究病房，支持研究员、申办者、患者参与临床试验以开发肿瘤治疗新药及新治疗方法。

五、启示

要提升临床研究能力，打造可持续发展的、具备国际竞争力的研究团队是医药创新生态体系中最为重要的一环。我国于2017年颁布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》加大对临床试验机构和人员开展临床试验的支持。

结合我国目前临床研究的实际情况，应考虑从如下几个方面推动临床研究体系的实施。

（一）以临床需求为源头创新开发临床评价的关键技术

基于临床需求的评价体系，建立符合国际标准的药物临床评价技术平台，对提高我国的新药研发能力具有重要意义。临床研究是创新药物研发过程中的必经之路，也是投入时间和经费最多的阶段。药品审评审批制度的改革越来越强调临床评价的重要性。新药要有临床价值，临床要有能力评价新药的价值，使得临床研究能力问题变得愈发突出，同时临床研究能力也是新药临床评价和上市速度的限速步骤。以临床需求为源头创新不仅是新药研发的驱动力，也是开发临床评价关键技术的基础。《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》提出，在应用替代终点指标或中间临床终点指标的临床研究结果可以预测该产品很可能具有疗效和临床获益的情况下，可以给予条件批准上市。在临床研究过程中，由于替代终点指标和中间临床终点指标有时不一定能真正体现临床疗效，需要使用在临床研究中获得的证据表明替代终点指标的值与疾病的转归相关。

（二）建立研究型病房，加速“原创药”“救命药”的研发进程

研究型病房是在具备条件的医院内，医务人员开展药物和医疗器械的临床试验、生物医学新技术的临床应用观察等临床研究的场所，是重要的医疗资源和科技基础设施。研究型病房将创新资源与基本诊疗要素、研究支撑要素进行有机汇聚、整合，以支撑在目标对象身上进行符合规范的、高质量的探索性或验证性临床研究实践。国外的研究型病房有两种模式，一种是在非独立设置的病区，隶属于各个专科，有研究任务时在管理上会有所不同，如不受相关临床医疗工作量的限制。另一种是独立病区设置的研究病房，属于独立的科室，临床科室有研究任务和需求时进行床位申请。我国在研究型病房建立中，应坚持以居民健康和医药健康产业发展需求为导向，以临床研究能力建设为核心，突出转化应用，推动政、产、学、研、用无缝衔接，促进医院内部资源的整合和外部正效应的产出，提高研究型病房建设的整体效益。2019年，北京市启动医院辖区内研究型病房建设项目，并建设了面向未来的相关考核体系。2020年第一批10 家研究型病房获批，目前第二批正在审评中。研究型医院建设也已启动。

（三）规范临床研究资源的平台网络建设，实现数据的交互共享

临床研究资源作为重要的战略资源，对疾病的诊疗和临床成果的转化具有重要意义。美国的62 家临床与转化医学研究中心通过建立协作平台，加快开发和研究新的诊疗方法，同时完善临床试验流程，共享研究工具与资源。英国的临床研究网络覆盖英国的15 个地区和30 个临床研究领域，通过开放性的数据平台实现数据的交互共享。

我国应尽快启动搭建临床研究资源的平台网络，统一协调多个机构和部门，实现资源共享，加快临床研究的转化。这一平台需要政府、科研机构、高等学校和专业团队的协调配合。

（四）建立人才培养中临床与科研的融合与“互相促进”教育模式

临床研究及转化医学对人才在临床知识以及科研能力上都有很高的要求，在培养上注重将临床与基础科研的理论知识双向联通，弱化临床与科研之间的界线，增加人才培养中的临床与科研“互相促进”教育，培养有良好团队合作意识和合作能力的复合型人才非常重要。在人才评价方面，建立更加有利于转化医学人才发展的人才评价体系，将评价体系从知识导向转变为综合能力导向，更加强调学科交叉融合应用能力、团队协作能力的重要性。