第四节 膜性肾病/膜性肾小球肾炎
【定义】
膜性肾病/膜性肾小球肾炎（membranous nephropathy/membranous glomerulonephritis，MN）是指以肾病综合征为主要表现，肾小球基底膜增厚伴有上皮下免疫复合物沉积为主的一组病变。分为原发性/特发性和继发性两类，前者约占80%，原因不明，后者临床伴有明确非肾炎疾病，如恶性肿瘤（肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤等）、自身免疫性疾病、病毒感染及药物相关性等。一般认为MN发病机制是抗肾小球上皮细胞膜抗体介导的损伤，激活补体C5b-9补体膜攻击复合物，损伤内皮细胞，破坏滤过膜屏障，同时细胞免疫激活，细胞毒性T细胞数量增多，抑制性T细胞下降，足细胞损伤；同时还有遗传等因素，西方人群HLADR-3的检出率较高。中性肽链内切酶（neutral endopeptidase，NEP）、M型磷脂酶A2受体（phospholipase A2 Receptor，PLA2R）等相关肾病抗原是MN发病机制研究的重要方向，也是目前的研究热点。
【临床特征】
1.流行病学
（1）发病率：
原发性/特发性MN约占70%～80%，继发性MN约占20%～30%，儿童MN约占5%，多为继发性MN。
（2）发病年龄：
多见于成人，青年及中年人多见，部分为老年人，好发年龄段30～60岁（平均年龄40岁）。
（3）性别：
男性为多。
2.症状
70%～80%呈肾病综合征表现，蛋白尿，轻度低蛋白血症、高脂血症，后期尿蛋白减少，高脂血症减轻。
3.实验室检查
（1）蛋白尿：
80%有蛋白尿，为非选择性蛋白尿，20%表现为选择性蛋白尿，尿中C5b-9，C3增多，与MN的活动性相关。
（2）血尿：
可有镜下血尿，但肉眼血尿罕见。
（3）肾功能检查：
早期肾功能多正常，起病数周至数月因肾小球滤过下降、间质病变等因素，可逐渐出现肾功能不全及尿毒症。
（4）血清免疫球蛋白和补体：
多个免疫球蛋白和补体升高，有低蛋白血症者IgG可降低。
4.治疗
①饮食治疗：肾功能正常时，蛋白质摄入0.8～1g/（kg·d），限制蛋白质摄入后，能否提高缓解率还未得到证实。②降血压：选择药物ACEI和ARB类药物降低蛋白尿、保护肾功能，选择β受体拮抗剂降血压、进一步减少蛋白尿，血压控制目标在140mmHg以下。③治疗水肿：限制钠盐，选用利尿剂利尿，联合用药，重度水肿患者可采用SCUF等治疗。④MN的治疗以激素、他克莫司等联合为主，对症支持治疗，激素抵抗的患者用细胞毒性药物治疗，新近研究显示，可选择Ritumximab靶向治疗。
5.预后
早期的MN预后较好，无并发症及合并其他肿瘤者良好预后，但是有些可并发其他疾病，如心血管疾病等。预后差的危险因素包括：老年人（年龄在50岁以上）；高血压难以控制；大量蛋白尿；肾小球滤过率降低；合并其他类型的肾脏病，如FSGS或新月体肾炎等。
【病理变化】
1.大体特征
肾肿胀、体积增大、灰白色，称为“大白肾”。末期，肾体积缩小，被膜皱缩，切面细颗状、质中。
2.镜下特征
（1）光镜特征：
肾小球呈弥漫性病变，因病程的进展不同表现各异，但是总的表现为肾小球基底膜病变，肾小球基底膜弥漫性增厚，可有细小的钉突，双轨形成，可有链条化；血管攀扩张淤血，有或无血栓形成。一般不伴有血管内皮细胞增生或炎性渗出，肾小管萎缩程度不一，有或无蛋白管型；间质多少不等纤维化。常有动脉硬化。依据疾病发展过程中不同的病理表现，将MN分为5期（图2-1-11），下文将简述各期病理特征。免疫病理示肾小球基底膜见IgG、C3、C3d及C4d沉积，呈均匀一致。
图2-1-11 MN疾病分期及转化过程示意图
Ⅰ期：光镜下肾小球结构基本正常，肾小球毛细血管袢僵硬，内皮细胞水肿、空泡变性，系膜增生不明显。PASM-Masson切片中，上皮细胞下可见细小嗜酸性免疫复合物沉积，也可无此特点。免疫病理示肾小球毛细血管袢基底膜有IgG、C3、C3d等沉积，呈细小颗粒状，系膜区无免疫复合物及补体沉积。电镜检查示肾小球毛细血管袢基底膜有电子致密物沉积。Ⅰ期的MN诊断上容易误诊和漏诊，确切诊断依据是免疫病理和电镜基底膜有沉积物（图2-1-12A）。
Ⅱ期：光镜下肾小球毛细血管袢基底膜弥漫性增厚，使基底膜向外突起，形成特征性“钉突”样表现，大小可不等，在不同的肾小球，“钉突”多少不等，分布不均。系膜增生不明显，PASM-Masson切片中，上皮下见嗜酸性免疫复合物沉积，钉突之间PAS染色阴性。免疫病理示肾小球毛细血管袢基底膜弥漫性IgG、C3、C3d及C4d沉积，系膜区无或仅有少量免疫复合物沉积，IgA通常阴性。电镜检查示肾小球毛细血管袢GBM见电子致密物沉积（图2-1-12B、C）。
Ⅲ期：光镜下肾小球毛细血管袢基底膜弥漫性增厚，PASM-Masson切片中肾小球基底膜见钉突、双轨、链条样表现，系膜轻度增生。免疫病理示肾小球毛细血管袢GBM见IgG、C3、C3d及C4d沉积，沉积物呈块状、带状。电镜检查示肾小球毛细血管袢GBM见电子致密物沉积，部分呈双层阶梯样（图2-1-12D）。
Ⅳ期：溶解吸收期，肾小球毛细血管袢基底膜肥厚，部分呈虫蚀样改变，部分基底膜节段性硬化继而球性硬化，毛细血管腔闭塞，“钉突”消失，系膜轻度增生。肾间质见多少不等单核细胞浸润，肾小管萎缩及纤维化（图2-1-12E）。免疫病理示肾小球毛细血管袢GBM见多少不等的IgG、C3、C3d及C4d沉积。电镜检查示肾小球毛细血管袢GBM有或无电子致密物沉积。
Ⅴ期：肾小球恢复正常期。
图2-1-12 MN
A.PASM×40膜性肾病Ⅰ期，肾小球毛细血管袢僵硬，足细胞似乎飘飞于血管袢外围，未见钉突；B.PASM×40膜性肾病Ⅱ期，肾小球毛细血管袢僵硬，出现钉突，未见双轨及链条化，系膜轻度增生，未见肾小球硬化；C.PASM×40膜性肾病Ⅱ期，肾小球毛细血管袢僵硬，可见钉突，系膜轻度增生，未见肾小球硬化；D.PASM×40膜性肾病Ⅲ期，肾小球毛细血管袢僵硬，可见钉突、局灶节段双轨及链条化，系膜中度增生，可见节段肾小球硬化，肾小球呈分叶状；E.PASM×40膜性肾病Ⅳ期，可见钉突、局灶节段双轨及链条化，系膜中度增生，可见节段的肾小球硬化，肾小球呈分叶状，肾小球塌陷萎缩
（2）免疫病理：
免疫组化和免疫荧光检查示，Ⅰ～Ⅲ期肾小球血管袢基底膜可见IgG（图2-1-13A～C）、C3d（图2-1-13D）、C3（图2-1-13E）及C4d呈细颗粒状沉积，系膜区无沉积，Ⅲ期肾小球血管袢基底膜上皮下见免疫复合物沉积，可见“双轨样”结构（图2-1-13F）。继发性MN也可有此特征，如狼疮性肾炎（图2-1-13G）、乙型肝炎病毒相关性肾炎等。Ⅳ期由于免疫复合物吸收，可有少量或无免疫复合物沉积（图2-1-13H）。Ⅴ期，无免疫复合物沉积，肾小球硬化，病变修复，治疗等影响，免疫复合物吸收，免疫球蛋白和补体沉积量较少，偶尔IgA、IgM、C1q微弱阳性。
图2-1-13 MN
A.IHC En Vision×40MNⅠ期，肾小球基底膜见IgG沉积，呈均匀一致；B.IHC En Vision×40MN Ⅱ期，肾小球基底膜见IgG沉积，呈均匀一致；C.IHC En Vision×40MNⅡ期，C3d沉积于毛细血管袢的基底膜；D.IF×20MNⅡ期，肾小球基底膜见C3d沉积，呈均匀一致；E.IF×20MN Ⅱ期，C3沉积于毛细血管袢的基底膜；F.IF×20MN Ⅲ期，IgG沉积于毛细血管袢的基底膜；G.IF×20MN Ⅲ期，继发性膜性肾病-狼疮性肾炎5型，肾小球基底膜见IgG沉积；H.IF×20MNⅣ期，免疫复合物溶解消散，基底膜类似虫蚀样表现，肾小球基底膜见IgG沉积
3.超微结构特征
肾小球血管袢基底膜见电子致密物沉积，系膜区无或仅有少量沉积（图2-1-14）。
【鉴别诊断】
1.FSGS
形态学上与Ⅰ，Ⅱ期MN易混淆，但是病理学上FSGS的本质是局灶/节段肾小球硬化，免疫病理系膜区仅有IgM沉积，无其他免疫复合物及补体沉积。电镜下无电子致密物沉积，这是与MN的本质区别。
2.MCD
MCD的病理学特征是肾小球病变轻微，免疫病理无免疫复合物及补体沉积。电镜下足细胞的足突融合或消失，无电子致密物沉积，这是本病区别于其他肾小球疾病的本质。
3.弥漫轻度系膜增生性肾小球肾炎
多以急性肾炎为主要临床表现，无蛋白尿等肾病综合征表现。病理学上表现为肾小球系膜增生，基底膜无明显病变。免疫病理系膜区可有少量IgM、C3等免疫复合物沉积，但是基底膜无免疫复合物沉积。电镜下系膜区有电子致密物沉积，而基底膜无电子致密物。
4.IgM肾病
病理学上肾小球轻度系膜增生，基底膜、足细胞等无明显病变。免疫病理示肾小球系膜区仅有IgM沉积，基底膜无沉积物。电镜下系膜区可见电子致密物，这与MN可以鉴别。
5.膜增殖性肾小球肾炎/膜增殖性肾病
临床及光镜表现与MN表现极为相似，膜增殖性肾小球肾炎/膜增殖性肾病特征是肾小球基底膜增厚，可见双轨及链条化，肾小球呈分叶状，结节状表现，系膜增生。免疫病理示内皮下免疫复合物沉积，这是与MN的本质区别。电镜对于诊断具有价值，观察病变中免疫复合物沉积可以确诊。
图2-1-14 MN
EM肾小球毛细血管袢上皮细胞下见电子致密物沉积
6.继发性膜性肾病
继发性膜性肾病有多种类型，临床上主要需要鉴别以下类型：①肿瘤相关性MN，如恶性肿瘤（如肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤等）。②免疫性疾病：如生化检查，自身抗体全套检测可诊断。③感染，如细菌感染、病毒、寄生虫感染等，以及梅毒、HBV、HCV等，HBV相关性肾炎常见的类型是MN和IgA肾病，结合临床，依据肾组织中有免疫复合物乙肝病毒表面抗原沉积可确诊。④药物相关性肾炎：包括金、汞、青霉胺、非甾体类抗炎药等。⑤其他如肾移植等。
（黄海建 余英豪）