第三节　局灶节段性肾小球硬化症

【定义】

局灶节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）是临床以蛋白尿或肾病综合征为特征，病理以局灶/节段病变为主要特征的肾小球疾病。依据发病机制分为原发性、继发性和家族性FSGS。原发性FSGS指病因不明且无其他原发性肾小球疾病的一种疾病；继发性FSGS指各种肾小球疾病在其发展的过程中，某一阶段表现为FSGS样，两者有本质区别；家族性FSGS是一种常染色体遗传性疾病，分为常染色体显性及隐性，约18%的FSGS有家族倾向。国际肾脏病理学会（IRPS）2004年发布了FSGS临床病理指南，技术上要求有一套完整的HE及特殊染色切片，3μm厚连续切片，显微镜下肾小球数目应≥10个，指南建议最好观察15张连续切片。

【临床特征】

1.流行病学

（1）发病率：

FSGS约占成人原发性肾病综合征的12%～35%，占终末期肾脏疾病的5%～20%，美国黑人是白人发病率的2倍多。黑人发病率为36%～80%，且肾功能恶化快，预后更差。

（2）发病年龄：

儿童及成人，发病年龄20～45岁，但以年轻人多见。

（3）性别：

男女无明显差异，或男性略多于女性。

2.症状

临床表现以难治性大量蛋白尿或肾病综合征为主，常见血尿、高血压。后期出现肾功能衰竭。

3.实验室检查

（1）蛋白尿：大量蛋白尿，低蛋白血症。

（2）血尿：镜下血尿为主，可有肉眼血尿。

（3）肾功能检查：血尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）值异常，多数患者后期出现肾功能衰竭。

（4）血清补体水平升高。

4.治疗

约90%患者对糖皮质激素反应差，激素抵抗的患者用细胞毒性药物治疗。末期肾病可选择肾移植。

5.预后

FSGS对激素治疗反应差，预后较差，因出现FSGS而肾衰竭接受肾移植的患者，可很快出现肾病综合征表现，即移植肾功能不全。

【病理变化】

1.大体特征

早期肾脏水肿，体积增大，切面灰红色；末期被膜皱缩，疤痕形成，切面颗粒状，质中。

2.镜下特征

（1）光镜特征：

肾小球硬化，肾小管灶状萎缩、间质纤维化，动脉硬化。

1）肾小球：

病变轻微，表现为局灶/节段肾小球硬化，硬化的肾小球数小于50%，1个肾小球内的硬化区小于面积的50%，无球性硬化，可偶见废弃性硬化肾小球。肾小球系膜增生不明显，或局灶节段轻度系膜细胞或基质增生，毛细血管腔开放，基底膜无增厚及免疫复合物沉积，足细胞形态正常（图2-1-7A、B）。

2）肾小管：

近端小管上皮细胞可水肿变性，空泡变性，可有管型。

3）肾间质：

不同程度纤维化，可见慢性炎症细胞浸润。动脉壁不同程度硬化，一般无“洋葱皮”样表现（图2-1-7C）。

4）分型：

门部型、顶端型、细胞型、塌陷型、非特殊型，几种类型可以合并出现。①门部型FSGS（perihilar FSGS）：硬化部位在血管极，肾小球肥大、血管袢和球囊壁粘连，常有玻璃样变性，无足细胞增生肥大和组织细胞浸润（图2-1-8A）。②顶端型FSGS（tip FSGS）：硬化部位在尿极，血管袢和球囊壁粘连，常见足细胞增生肥大和组织细胞浸润（图2-1-8B），对激素疗效好，预后较好。③细胞型FSGS（cellular FSGS）：硬化部位在血管极或尿极，局灶系膜细胞、血管袢内皮细胞、足细胞增生，足细胞肿胀和水肿变性，可形成假新月体，毛细血管节腔内见白细胞和单核巨噬细胞浸润，病变进展较快（图2-1-8C）。④塌陷型FSGS（collapsing FSGS）：可见于艾滋病肾损伤者。硬化部位在血管极或尿极，血管袢塌陷和足细胞增生、肥大，胞质内见蛋白滴和空泡，无血管内皮细胞和系膜细胞增生（图2-1-8D）。⑤非特殊型FSGS（NOS FSGS）：硬化部位在血管极或尿极，系膜细胞和基质增生，有或无足细胞增生肥大，可有泡沫细胞，球囊粘连和玻璃样变性（图2-1-8E）。

（2）免疫病理：

免疫病理（免疫组化或免疫荧光）检查示，肾小球内硬化部位仅有IgM沉积（图2-1-9A、B），无或仅有少量C3、C3d沉积，通常其他免疫球蛋白和补体阴性（图2-1-9C），无硬化肾小球。一般认为，IgM的沉积只是血浆蛋白沉积的表现，而非免疫复合物沉积。

3.超微结构特征

肾小球硬化，基底膜节段皱缩，毛细血管腔闭塞，系膜基质增生。足细胞可脱离基底膜，可有足细胞足突融合。肾小管和肾间质无特殊病变（图2-1-10）。

4.基因遗传学特征

FSGS致病基因有NPHS2、ACTN4、TRPC6、CD2AP、PLCE1、LMX1B、LAMβ2、INF2、MYO1E等，这些基因编码蛋白位于足细胞及其裂孔隔膜上，其突变致相关蛋白功能或结构变化，使信号转导、细胞增殖等多方面功能受损，导致足细胞损伤而破坏肾小球滤过屏障。

【鉴别诊断】

1.MCD

FSGS与MCD的临床和病理形态相似，易混淆。MCD的肾小球病变轻微，特征是免疫病理无免疫复合物及补体沉积，电镜下见肾小球足细胞足突融合，无电子致密物沉积。当出现肾小球肥大、灶状肾小管萎缩和肾间质纤维化、免疫病理有系膜区IgM沉积、电镜检查发现肾小球上皮细胞增生及严重的空泡变性、临床出现高血压及肾功能受损等情况时，都应考虑到FSGS的可能。

2.弥漫轻度系膜增生性肾小球肾炎

临床多无肾病综合征表现。病理学上以肾小球系膜增生为主，包括系膜细胞和基质增生，基底膜无明显病变。免疫病理示系膜区有IgG、IgM、C3等沉积，但无IgA沉积，基底膜无免疫复合物沉积。电镜下系膜区有电子致密物沉积，而FSGS无电子致密物沉积，可与之鉴别。

3.IgM肾病

病理学上表现为肾小球系膜细胞及基质增生，基底膜无明显病变，不伴有硬化。免疫病理显示系膜区IgM沉积，但是无其他免疫复合物及补体沉积。电镜检查系膜区见电子致密物沉积。光镜下FSGS必须有肾小球局灶/节段硬化，电镜下无电子致密物沉积，二者有本质区别。

4.早期膜性肾病

早期膜性肾病的光镜表现不特异，即表现可不典型，但是免疫病理具有诊断意义，特征表现为肾小球毛细血管袢基底膜见免疫复合物呈颗粒状沉积。电镜检查上皮细胞下见电子致密物沉积。

5.原发性FSGS与继发性FSGS

后者有明确的致病原因，而且免疫病理与光镜检查也有明确发现，如局灶节段增生硬化型IgA肾病。尽管临床和光镜表现与原发性FSGS相似，但免疫荧光检查显示肾小球系膜区有高强度IgA沉积。