第一节 儿童恶性肿瘤概述

随着生活水平的提高、医疗卫生事业的飞速发展和预防接种的普遍开展，儿童疾病谱发生了明显改变，恶性肿瘤已成为继意外伤害之后导致儿童期死亡的第二位主要病因。美国国家癌症中心对美国国立癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（surveillance，epidemiology，end results，SEER）数据库进行的有关儿童肿瘤发病率及变化趋势的分析显示，15岁以下儿童恶性肿瘤的发病率在过去36年间呈现出逐渐上升的整体态势，从1975年的116/100万上升至2011年的165/100万，发病率整体上升了42%。我国的肿瘤登记系统起步较晚，尤其是儿童肿瘤登记信息不完善，至今尚未建立国家级的儿童肿瘤登记系统，因此缺乏确切的全国儿童恶性肿瘤发病率和预后数据。目前，我国儿童恶性肿瘤的流行病学研究绝大多数是基于地方某个城市或单个肿瘤登记处的数据。分析2009—2012年发布的《中国肿瘤登记年报》及GLOBOCAN 2012数据库中0～14周岁儿童恶性肿瘤的发病和死亡数据，发现我国14岁以下儿童恶性肿瘤发病率低于世界平均水平，且明显低于美国和日本，但死亡率却高于美国和日本；我国城市儿童恶性肿瘤的发病率约为农村的2倍，在死亡率方面两者相差不大；随着年龄增长，发病率和死亡率总体呈下降趋势。

由于儿童自身的生长发育特点，儿童恶性肿瘤谱、生物学特点及预后均与成人迥然不同。在肿瘤构成上，成人常见的是上皮组织恶性肿瘤，儿童则多为胚胎源性恶性肿瘤，且主要集中在淋巴造血系统、中枢神经系统、交感神经系统及间叶组织。不同年龄组的儿童肿瘤构成比也有较大区别，如新生儿和婴儿期发病率最高的是神经母细胞瘤（65/100万，占婴儿恶性肿瘤的28%），其次为白血病（41/100万，占17%）、中枢神经系统恶性肿瘤（30/100万，占13%）、恶性生殖细胞肿瘤和软组织肉瘤（两者发病率相同，均为15/100万，各占6%）；而较大年龄组儿童恶性肿瘤谱中居前5位的则是急性淋巴细胞白血病（26%）、中枢神经系统恶性肿瘤（21%）、神经母细胞瘤（7%）、非霍奇金淋巴瘤（6%）和肾母细胞瘤（5%）。

基于对儿童胚胎源性肿瘤高发的现象进行的相关研究提示，儿童恶性实体肿瘤的发病机制涉及发育生物学、遗传学背景和环境因素等多个环节。而异质性是儿童肿瘤区别于成人肿瘤最显著的病理学特点，如来源于原始神经嵴的肿瘤可发展为神经母细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤和神经节细胞瘤，甚至在同一个患者瘤体内可同时存在上述三种细胞成分。此外，多个原发性胚胎源性肿瘤可同时发生几乎是儿童肿瘤独有的特征，大多数儿童期同步发生的肿瘤常见于伴发有潜在遗传性肿瘤综合征的患者，如着色性皮肤干燥、共济失调性毛细血管扩张、Bloom综合征、范可尼贫血和Li-Fraumeni综合征等。大多数儿童恶性肿瘤起病隐匿，早期多无全身症状，可在体检或看护人为患儿洗澡、更衣时偶然触及肿块，多数患儿就诊时肿瘤已发展为中晚期并已向远处转移，常表现为反复发热、乏力、面色苍白、消瘦等全身症状，可伴有骨关节疼痛、皮肤瘀斑、局部肿块等，或出现肿块压迫导致的头痛、呕吐、呼吸困难、黄疸、肠梗阻、排便困难等非特异性症状。通过活检或手术切除肿块获得病理组织学依据是诊断儿童恶性实体肿瘤的“金标准”，由于约70%的儿童肿瘤就诊时已为Ⅲ期或Ⅳ期，先行超声引导下穿刺活检，组织病理学明确诊断后予以新辅助化疗，可提高手术切除的完整率，术后再予以辅助化疗，可大大提高恶性实体肿瘤患儿的长期无病生存率。此外，肿瘤相关生化标志物或基因突变与部分肿瘤的诊断及疗效评估密切相关，如尿香草扁桃酸（vanillylmandelic acid，VMA）和高香草酸（homovanillic acid，HVA）、血神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）升高常提示神经母细胞瘤，血甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是肝母细胞瘤、卵黄囊瘤的生物标记物，N-myc基因扩增是神经母细胞瘤预后不良的重要指标，PAX3/PAX7-FOXO1融合基因见于腺泡型横纹肌肉瘤，PAX3-FOXO1融合基因与临床预后不佳高度相关。

由于组织起源不同，儿童实体肿瘤的生物学特征变化多样，对早期诊断和治疗带来挑战，但相较于成人恶性肿瘤，大多数儿童恶性肿瘤对传统的化疗和放疗较为敏感。经过近40年的努力，通过化疗方案的不断优化和新的靶向药物的研发，儿童白血病和淋巴瘤已成为基本可以治愈的疾病。人们对儿童实体肿瘤规范化诊治的概念也逐步发生了改变，认识到儿童实体肿瘤治疗必须联合内科化疗、外科手术切除、局部放疗、自体造血干细胞移植等多种手段，在治疗过程的不同阶段，尚需联合病理科、放射科和核医学科及时提供病理学及影像学依据，以尽早明确诊断、精准分期和危险度分层，动态评估疗效，并适时调整治疗方案，最终达到提高患儿的长期无病生存率的目的。目前多学科（multidisciplinary team，MDT）联合诊治已成为儿童实体肿瘤治疗的标准模式，在此治疗模式下，目前发达国家的儿童恶性肿瘤5年生存率已超过80%，低危组神经母细胞瘤患儿的长期生存率可达95%，但高危组仅为30%～40%。近年来，我国在中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会领导下，儿童实体肿瘤的诊治水平得到很大提升，如多中心儿童肾脏肿瘤的5年无事件生存率为80%，儿童肝母细胞瘤的6年无事件生存率达（71.0±3.7）%，诊治水平与欧美发达国家的差距越来越小。但仍存在各地发展水平参差不齐，从事儿童肿瘤专科的医生严重匮乏等诸多问题，且在流行病学监测、病因学研究、规范诊疗、新药研发与使用等多个环节也有待进一步提高。