第五节 二氧化硫与心血管疾病
SO2是一种无色透明、有气味、水溶性的气体，是一种有毒气体和环境污染物，其对人类、动物和植物的有害影响已有广泛报道。近来研究发现，SO2可以通过哺乳动物中含硫氨基酸L-半胱氨酸的代谢内源性地产生。它具有分子量低、连续生产和快速扩散的特点，并且能独立于膜受体发挥广泛的生物学作用。SO2在体内可以气态形式存在或与水合成亚硫酸盐，随后通过亚硫酸盐氧化酶氧化成硫酸盐，后者通过肾脏随尿液排出。
内源性二氧化硫气体能在心血管系统中产生。低浓度的二氧化硫具有内皮依赖性的血管舒张作用，此效应与3′，5′-环磷酸鸟苷信号途径、钙激活钾通道及内源性NO有关。高浓度时为非内皮依赖性的血管舒张作用，效应与其抑制L型钙通道及钙激活钾通道有关，高浓度时对心脏具有负性肌力作用。在病理生理条件下，二氧化硫增强肺动脉高压大鼠的抗炎能力和抗氧化能力，减弱自发性高血压和缺氧性肺动脉高压大鼠的血压升高和血管重塑。最近的研究表明内源性二氧化硫参与了心肌缺血-再灌注损伤和脂质代谢的过程。大量证据表明内源性二氧化硫可能是心血管系统中的一种新的气体信号分子，能够调节血压、肺动脉高压、拮抗As形成及缺血-再灌注损伤。
一、SO2与高血压
已有研究提示SO2可能是一种内皮源性超极化因子，可作为生物活性分子调节机体的生理活动。有研究显示SO2通过扩张血管和抑制血管平滑肌细胞增殖，参与缓解自发性高血压的形成及主动脉结构重塑。另有研究表明内源性SO2有舒血管效应，此效应与ATP敏感的钾通道和钙通道有关。
据报道，SO2处理（50mg/kg，每天6h，每周5d，共31周）可使盐诱导高血压大鼠血压轻微但持续下降，提示SO2可能调节血压。另有研究表明，SHR血清SO2含量及血清和主动脉中天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AAT）活性均明显下降。众所周知，在重度高血压发病机制中动脉重塑起到主导作用。研究发现SHR经SO2处理以后胸主动脉中膜与管腔半径的比值及胸主动脉平滑肌细胞增殖指数均降低。这些结果证实内源性SO2/AAT通路的抑制参与了高血压的发生发展。血管舒张功能障碍是高血压发病的重要机制，SO2可增加NO对SHR离体主动脉环的舒张功能，促进主动脉NO的生成。SO2和NO之间的相互作用是SO2调节高血压的机制之一。
SO2衍生物（NaHSO3/Na2SO3为1∶3）可浓度依赖性地舒张离体大鼠主动脉环，反之，应用AAT抑制剂异羟肟酸（L-aspartate-β-hydroxamate，HDX）抑制内源性SO2后可引发明显的血管收缩反应。SO2气体和SO2气体溶液同样具有血管舒张效应。
异常增加的VSMC增殖可诱导血管重构，加速高血压的发生。有研究发现无论是外源性SO2衍生物还是通过AAT生成的内源性SO2过表达均能明显抑制血清诱导的VSMC增殖，阻止细胞周期从G1期向S期发展，抑制DNA合成。其机制是SO2增加cAMP的产生，激活PKA，在Ser259位点磷酸化c-Raf，阻断c-Raf表达活化，抑制ERK/MAPK信号转导，最终阻止了细胞周期的进展，抑制了VSMC的增殖。
二、SO2与动脉粥样硬化
环境毒理学研究表明，长期暴露于SO2、NO或CO等气态空气污染环境可能促进As发生，越来越多的证据表明内源性NO、CO和H2S能够减轻As病变。
有研究报道，As组大鼠血浆和主动脉组织中SO2的含量均明显低于对照组大鼠，这说明SO2/AAT通路可能参与了As的发生发展。经SO2衍生物处理8周后的大鼠主动脉根部和冠状动脉的粥样硬化斑块面积明显减小。此外，用SO2衍生物可以使血浆和主动脉组织中SO2含量增加，可以缓解主动脉的超微结构障碍。同时，SO2供体可显著降低血清总胆固醇（total cholesterol，TC）和LDL-C水平。SO2作为As的原因之一，其对As的保护作用在一定程度上是由于其降低血脂的作用。
SO2衍生物处理后能够缩小冠状动脉粥样硬化斑块面积，不仅通过增加H2S/CSE和NO/NOS通路活性，而且增加了GSH-Px和SOD活性，降低了MDA水平。研究发现，SO2可抑制As大鼠主动脉内皮细胞中ICAM-1的表达，发挥抗炎效应。此外SO2还可通过cAMP/PKA信号介导的ERK/MAPK通路减轻平滑肌细胞增殖。
三、SO2与心肌缺血-再灌注损伤
SO2在心肌缺血-再灌注损伤中介导的心肌保护机制可能与其上调PI3K/AKT信号通路、抑制ERK-MAPK通路、增强ERS、增强抗氧化能力、减弱心肌细胞凋亡有关。
在结扎左冠状动脉30min再灌注120min的大鼠心肌缺血-再灌注模型中，与假手术组相比，AAT蛋白表达明显下降。缺血前10min经SO2衍生物（含低浓度二氧化硫1~10μmol/kg体重）预处理可显著降低缺血-再灌注损伤大鼠心肌梗死面积，降低血浆中心肌肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）水平。SO2预处理也增强了心功能，减少了缺血-再灌注诱导的心肌细胞凋亡。缺血预处理诱导的内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）在缺血损伤中起保护作用。心肌ERS的标志物有糖调节蛋白78（glucose-regulated protein78，GRP78）、C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）、磷酸化真核生物起始因子2α亚基（phosphorylated eukaryotic initiation of the factor 2α-subunit，p-eIF2α ）。缺血-再灌注损伤会导致大鼠心肌GRP78、CHOP、p-eIF2α下降，而SO2预处理可以增加大鼠心肌GRP78、CHOP、p-eIF2α的表达。ERS激活剂二硫苏糖醇（dithiothreitol）能够促进SO2的心脏保护作用，而其抑制剂4-苯基丁酸酯（4-phenylbutyrate）则作用相反。心肌缺血-再灌注之前用SO2预处理能够增加ERS，有助于预防致命性心肌梗死。
氧化应激是心肌缺血-再灌注损伤的机制之一。缺血前低剂量SO2（1μmol/kg体重和5μmol/kg体重）预处理显著升高血浆SOD、GSH、GSH-Px水平，降低MDA水平，说明SO2预处理增强了心肌缺血-再灌注大鼠的抗氧化能力。
SO2预处理显著改善心功能，因其减少缺血-再灌注离体大鼠心肌磷酸化的ERK1/2蛋白表达，而ERK1/2抑制剂PD98059的使用则抑制了SO2改善心功能的作用。