第六节　气体信号分子药物研发及研究展望

NO相关药物在心血管疾病治疗中的应用历史悠久。从最开始的单一结构药物到现在多种功能成分的NO药物产品相继投入临床使用。

通过对NO生化和药理知识的深入了解，人们设计出了外源性NO供体型心血管药物。NO供体（nitric oxide donor）一般是指在体内经酶或非酶作用释放NO的化合物，它可作为一种NO在体内的运输形式，又可作为一种储存形式，延长NO半衰期，克服吸入NO所引起的诸多不便及难以控制的缺点。目前NO供体主要用于心肌局部缺血-再灌注、冠心病、血管成形术后再狭窄、高血压、大脑损伤或卒中等。硝酸甘油和硝酸异山梨酯是有机硝酸酯类NO供体的代表性药物，是临床最常用的血管扩张剂，主要适应证是急性心绞痛、心肌梗死、慢性心功能不全。硝普钠（SNP）是直接作用于血管平滑肌、引起动静脉扩张的硝酸盐类药物，可降低周围血管阻力、减轻心脏前后负荷、增加心肌收缩力、减轻心肌损伤，适应证是高血压、心力衰竭。

降脂药物辛伐他汀、阿托伐他汀也是NOS诱导剂，通过激活PI3K/Akt通路，增加转录后eNOS mRNA的稳定性，使eNOS表达上调。应用于炎症、冠心病、高胆固醇血症治疗的L-NAME、罗伐他汀为NOS抑制剂，通过抑制iNOS和环氧合酶-2（cyclooxygease-2，COX-2）的表达而发挥心肌保护作用。

H₂S具有广泛的生物学效应，在机体生理及病理过程中起着重要的调节作用。可对高血压、As、缺血性心脏病、心力衰竭等心血管疾病的发生发展产生重要的影响，是心血管疾病防治极具前景的干预靶点。近十余年来，H₂S供体的药物研究引起了众多学者的关注。NaHS是目前用于研究的主要H₂S供体，由于其有难闻刺鼻气味、性质极不稳定而且在体内迅速释放H₂S，使得体内血药浓度迅速达到峰值、易导致中毒剂量等特点在临床应用上受到了很大的限制，因此需要寻找缓释H₂S供体。

众多研究者对大蒜含硫化合物开发为H₂S供体药物的可行性进行了深入研究。大蒜含有多种化学成分，主要包括有机含硫化合物和皂苷类，而有机含硫化合物如二硫化二烯丙基（DADS）、DATS是目前公认的主要活性成分。大蒜中有机含硫化合物可以提供安全、稳定和可控的H₂S，可以作为H₂S供体的候选药物，具有开发治疗心血管疾病药物的潜能。

2008年英国学者研究出一种H₂S缓释剂GYY4137，其性质较稳定，毒副作用相对较低；2010年我国科研人员也自行合成GYY4137。在进一步研究中发现了大量衍生物，如ATB-337、ATB-343、ACS67均可作为内源性H₂S的供体，且部分药物已进入临床试验阶段。

对体内新的气体分子生物学效应及其机制的探索一直得到高度关注。近年来，氢气在医学领域的研究日益受到重视。早在1975年，Science杂志曾经报道连续吸入氢气（8个大气压）14d能够治疗小鼠鳞状细胞癌。2001年，有实验证实连续吸入氢气（8个大气压）能够治疗肝吸虫引起的小鼠慢性肝炎，引起了人们对氢气生物学效应的高度重视，后续研究迅速开展起来。临床研究发现饱和氢气生理盐水可以抑制脑、心、肝、肾、肺等多器官的缺血-再灌注损伤，对神经退行性疾病如帕金森病也有一定的治疗作用。氢气具有选择性清除羟自由基和过氧亚硝酸阴离子，从而产生抗氧化应激及抗细胞凋亡作用。在动脉粥样硬化、2型糖尿病，代谢综合征、血液透析、急性脑干梗死等疾病中运用氢气治疗也有一定的缓解作用。氢分子具有分子量小、穿透性好、扩散速度快、无毒等理化特性，以吸入作为干预途径可在最短时间通过血液循环送到全身各处，具有一定的优势。

随着研究的不断深入，气体信号分子新的生物学效应及其机制，乃至新的气体信号分子可望得到进一步阐明，从而为心血管疾病的发病机制提供新的认识，为其防治带来新的策略，具有重要的理论与应用价值。

（姜志胜　彭　娟）