第四节　硫化氢与心血管疾病

一、内源性硫化氢发现的历史

硫化氢（hydrogen sulfide，H₂S）是一种无色有臭鸡蛋气味的气体，被发现已有三百多年历史，一直被认为是一种有毒气体，其主要毒性机制是阻断细胞色素c氧化酶，从而抑制线粒体的氧化呼吸。1989年Goodwin的发现揭示了人类及哺乳动物体内有内源性H₂S的存在，并提出H₂S可能是生物体内具有生理意义的一种新型气体信号分子。1996年Abe等提出H₂S作为一种神经调质而发挥重要作用，这一里程碑式的发现促使H₂S成为近20年来生物医学领域研究的“明星”分子。

内源性H₂S气体可以广泛产生于人类及动物体内，并且在多个器官、组织、细胞及细胞器中检测到，在心血管、神经、呼吸、消化、内分泌、泌尿、血液及免疫系统中具有广泛的生物学效应，是继NO和CO之后发现的第三种气体信号分子。

二、硫化氢的代谢与调节

在哺乳动物体内，内源性H₂S主要通过酶促反应生成，主要的合成酶有三种：胱硫醚-β-合成酶（cystathionine-β-synthase，CBS）、胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine-γ-lyase，CSE）和3-巯基丙酮酸转硫酶（3-mercaptopyruvate sulfurtransferase，3-MST）（图9-6）。

在三种合成酶中，CBS和CSE都是5-磷酸吡哆醛（pyridoxal-5，-phosphate，PLP）依赖性的酶，3-MST是非5-磷酸吡哆醛依赖性的酶，三种酶的分布具有组织、细胞和亚细胞特异性，它们在含硫氨基酸代谢途径中作用于各自的底物，通过不同的途径合成H₂S。CBS表达于大脑、肾脏、肝脏、回肠、子宫、胎盘等。CSE表达于心血管系统、胃肠道、呼吸系统、子宫、胎盘、绒毛膜等。3-MST表达于肾上皮细胞、肝细胞、心肌细胞、神经胶质细胞等，该酶在细胞内部存在于胞质和线粒体中，大部分H₂S都来源于线粒体。

在哺乳动物体内，H₂S主要以游离H₂S气体、HS-、S2-及蛋白结合四种形式存在，各自发挥其生物学效应。

H₂S在机体内主要存在以下3条代谢途径，①线粒体内：硫氢根通过氧化作用生成硫代硫酸根，随之在硫氰酸生成酶作用下生成亚硫酸根，再在亚硫酸氧化酶催化下生成硫酸根。②血液中：H₂S与高铁血红蛋白反应生成硫血红蛋白。③细胞液中：H₂S在巯基S甲基转移酶作用下甲基化生成甲硫醇，进一步生成硫醚。H₂S的代谢产物在24h内大部分经肾排出，部分从肠道排出，少部分以原形经肺呼出，因此生理条件下内源性H₂S极难在体内积聚并产生细胞毒性。

三、硫化氢心血管效应的分子机制

H₂S广泛的心血管效应涉及许多信号通路。该气体信号分子可调节miRNA活性，诱导S-巯基化（S-sulfhydration），调节自噬，改变离子通道活性、SIRT1和Nrf2活性，交联NO和CO介导的信号，上调激酶、磷酸酶与转录因子的活性等（图9-7）。

（一）对miRNA的影响

miRNA参与许多生理与病理生理效应，对心血管疾病如高血压、心肌梗死、心力衰竭和As等的发生发展发挥重要作用。

最近的研究表明H₂S在上述疾病过程中可以调控miRNA的表达。有报道糖尿病心力衰竭患者体内miR-133a表达下调。给予新生大鼠心肌细胞NaHS（100μmol/L）或Na₂S（30μmol/L）可上调miR-133a，抑制心肌肥大。在小鼠心肌缺血-再灌注损伤模型中，Na₂S通过诱导miR-21的表达抑制心肌细胞凋亡和坏死，抑制心肌缺血-再灌注损伤后心肌炎症反应、缩小梗死面积。H₂S预处理下调miR-1表达，上调Bcl-2表达，减轻缺氧复氧造成的新生大鼠心肌细胞凋亡，提高心肌细胞存活力。在冠状动脉疾病患者体内miR-122表达上调，二烯丙基三硫化物（DATS）可呈剂量依赖式下调miR-122水平。

病理情况下miRNA也可调节CSE表达。miR-186可直接抑制CSE蛋白和mRNA表达，增加人THP-1巨噬细胞脂质蓄积；而miR-216a可下调CSE和ATP结合盒转运体A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）表达，减少THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞胆固醇的流出。主动脉平滑肌细胞过表达miR-21抑制CSE和SP-1表达，抑制H₂S产生，通过靶向SP-1参与CSE/H₂S对平滑肌细胞增殖和分化的调节。抑制miR-30可上调缺血-再灌注大鼠心肌CSE表达和H₂S的产生，拮抗心肌损伤。这些研究表明miRNA可调节CSE表达和H₂S的生成。

（二）对离子通道的影响

H₂S可通过活化钾通道发挥心血管效应。H₂S是血管平滑肌细胞K_ATP通道的活化因子，它可直接增加平滑肌细胞K_ATP通道电流、使膜超极化，诱导血管舒张。H₂S也通过活化K_ATP通道发挥心肌保护效应。H₂S除了调节细胞膜K_ATP通道，也调节线粒体膜K_ATP通道活性。

（三）H₂S和Nrf2及其他信号通路

Nrf2是一个重要的抗氧化应激转录因子，调节众多抗氧化基因和细胞保护基因的表达。H₂S可活化Nrf2信号抑制氧化应激，从而抑制糖尿病诱导的As。外源性H₂S通过Nrf2-ROS-AMPK信号通路抑制氧化应激诱导的内皮细胞自噬。H₂S预处理可激活心肌缺血小鼠的Nrf2信号，上调抗氧化蛋白HO-1和硫氧还蛋白1的表达，减轻心肌缺血损伤。

（四）S-巯基化修饰

巯基化修饰是H₂S将靶蛋白的一个游离半胱氨酸残基（—SH）修饰成—SSH，是蛋白质的一种翻译后修饰，影响蛋白自身功能、在细胞内的定位及对氧化应激的抵抗程度。

大量研究表明，H₂S巯基化修饰靶蛋白是其发挥心血管保护效应的一个新机制。H₂S可通过S-巯基化修饰SP-1维持血管内皮细胞功能。H₂S供体GYY4137增加细胞SP-1 Cys664位点的S-巯基化，降低SP-1启动子的结合活性，从而抑制心肌肥大。H₂S增加ApoE-/-小鼠As模型中主动脉蛋白质S-巯基化修饰。这些修饰的蛋白质的功能与抗氧化反应、生物调节、代谢尤其是脂代谢等相关。在70个S-巯基化修饰的蛋白质中，谷胱甘肽过氧化物酶S-巯基化水平显著增加。S-巯基化可提高谷胱甘肽过氧化物酶水平和活性，谷胱甘肽过氧化物酶可拮抗机体氧化损伤。这些结果提示H₂S可通过调节脂代谢和抗氧化反应来减轻As。

（五）对自噬的影响

自噬是一个细胞内的分解代谢过程，在这个过程中细胞质成分和功能失调的细胞器被一层双重的膜包围，形成自噬体。自噬体被转运到溶酶体降解和再循环利用。各种应激时，自噬成为一种补救机制。自噬功能障碍可以诱发多种人类疾病，而H₂S可影响（既可促进又可抑制）自噬的发生。

心肌细胞在缺氧复氧损伤期间发生了自噬，给予H₂S可下调自噬相关基因Beclin 1和LC3-Ⅱ，上调p-mTOR水平，通过H₂S活化mTOR、抑制自噬，减轻心肌细胞损伤。H₂S也可通过PI3K/SGK1/GSK3β信号通路抑制自噬、增加心肌细胞的存活力。

也有研究报道H₂S可通过激活AMPK/mTOR通路、上调自噬，促进缺血后处理对老化心肌的保护作用。外源性H₂S可通过Nrf2-ROS-AMPK信号通路抑制氧化应激诱导的自噬，保护db/db大鼠主动脉和葡萄糖处理的大鼠主动脉内皮细胞。NaHS可通过上调PI3K/AKT1信号通路、减轻自噬而抑制糖尿病诱导的大鼠心肌纤维化。

（六）H₂S和SIRT1

SIRT1是一个组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase），通过使功能蛋白质乙酰化，起抗衰老和抗As效应。我们前期研究发现H₂S可上调血管内皮细胞SIRT1活性，抑制H₂O₂诱导的内皮细胞衰老。另有研究报道H₂S供体（NaHS或GYY4137）可降低ApoE-/-小鼠AS斑块面积，减少巨噬细胞浸润和主动脉炎症反应，增加主动脉和肝脏SIRT1 mRNA的表达；内源性H₂S可直接S-巯基化修饰SIRT1，增强其与锌离子结合，并提高SIRT1的去乙酰化活性和稳定性，从而减少AS斑块形成。

四、硫化氢在心血管疾病中的生物学效应

内源性H₂S作为气体信号分子家族中的一员，在心血管系统主要由CSE催化产生，越来越多的研究表明，CSE/H₂S体系在多种心血管疾病中发挥重要作用。

（一）硫化氢与高血压

高血压发病机制至今未完全明确，与遗传、膳食结构及肥胖有关，神经、肾性、血管及激素等机制的作用最终导致了高血压的血流动力学变化：①长期交感神经过度兴奋是高血压持续状态的基础之一；②激素机制即肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的作用；③肾性机制包括肾脏实质性病变和肾动脉病变；④血管机制包括内皮细胞功能失调和血管重塑。

临床研究表明原发性高血压初诊患者血浆H₂S水平低于正常组，且血浆H₂S水平与收缩压、舒张压呈负相关，与年龄、高血压病程亦呈负相关，而与性别、体重指数、空腹血糖浓度、血脂水平无关。高血压合并冠心病及糖尿病患者的血浆H₂S浓度均明显低于单纯高血压患者，血浆H₂S浓度降低程度与患脑卒中的风险成正比。与血压正常的健康儿童比，原发性高血压患儿血浆H₂S水平显著降低，收缩压与血浆H₂S/Hcy（硫化氢/同型半胱氨酸）比值呈负相关。以上研究提示在高血压发生的早期阶段内源性H₂S的不足可能成为一个始动因素。血浆H₂S浓度在一定程度上反映了血管损伤的程度，有望作为一种血管损伤的标志物应用于临床。

此外，H₂S在肾性高血压、低氧性肺动脉高血压、妊娠期高血压综合征及H型（高同型半胱氨酸，Hcy）高血压的发病中起着重要调节作用。这些继发性高血压的发生与CSE/H₂S体系的下调有关，给予外源性H₂S（NaHS）有助于缓解血压升高。

利用动物模型开展H₂S在心血管领域生物学效应的研究得到广泛重视。最初人们应用NOS阻断剂建立高血压大鼠模型，观察到模型大鼠中内源性H₂S降低，而NaHS（一种公认的外源性H₂S供体）干预能够部分缓解血压升高。在L-NAME诱导的高血压大鼠和SHR亦发现血浆H₂S水平降低，主动脉组织中H₂S的转化率及CSE的表达下降，平均动脉血压较野生型显著增加，而NaHS干预能够使血浆H₂S水平升高，CSE的表达和活性增加，血压下降。CSE基因敲除大鼠血压显著升高，内皮依赖性血管舒张功能减弱。在盐敏感性大鼠，高盐诱导内源性H₂S水平降低和高血压，而H₂S供体可拮抗盐敏感性高血压的发生，逆转主动脉结构重构。这些证实了H₂S是一个生理性的血管舒张因子及血压调节因子。

H₂S诱导血管舒张效应主要通过非内皮依赖方式，小部分通过内皮依赖机制。内皮依赖机制表现在大鼠主动脉组织去除内皮和阻断一氧化氮合酶均可削弱H₂S诱导的血管舒张效应。非内皮依赖方式包括活化血管平滑肌钾通道，降低细胞内pH和代谢抑制。该气体分子由血管平滑肌细胞、血管内皮细胞和血管周围脂肪组织分泌，并作为一种内皮依赖的超极化因子调节血管舒张，从而降低动脉血压。

H₂S可剂量依赖性地舒张血管平滑肌，并且这种舒张效应并不依赖于内皮细胞。血管去内皮及去神经支配均不影响H₂S的血管舒张效应，这表明H₂S直接作用于血管平滑肌细胞发挥作用。使用一种特异性的可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂（ODQ）来阻断经典的NO和CO的途径，并不能抑制H₂S的舒血管效应，由此推测H₂S的舒张血管效应不是由经典的cGMP途径所介导。不同浓度氯化钾溶液预先处理使动脉收缩后，H₂S能产生的最大舒张血管作用呈现很大的差异。这一结果提示H₂S可能通过钾通道舒张平滑肌细胞。有报道，H₂S作用与吡那地尔（一种K_ATP通道兴奋剂）相似，格列苯脲（一种K_ATP通道抑制剂）呈剂量依赖性抑制H₂S的血管舒张效应。由此确定H₂S是血管平滑肌细胞K_ATP通道的激动剂。活化钾通道尤其是活化K_ATP，是H₂S诱导血管舒张效应的主要机制之一。

H₂S介导的血管舒张作用所依赖的离子通道具有物种、血管类型及年龄特异性。H₂S通过激活血管平滑肌细胞中的K_ATP通道导致膜电位超级化从而引起血管舒张，也可通过激活或抑制其他离子通道来引起血管舒张，如H₂S导致Sprague-Dawley（SD）大鼠脑动脉平滑肌舒张主要通过抑制L型电压敏感钙通道，从而抑制Ca2+内流；导致新生幼猪脑动脉平滑肌舒张主要通过激活K_ATP通道；在大鼠的冠状动脉中依靠激活电压门控钾（voltage-gated potassium channel，K_v）通道来舒张血管。H₂S还可激活血管内皮细胞中Ca2+激活的钾通道（K_Ca）来促进血管平滑肌舒张。

血管平滑肌细胞作为血管舒缩功能的主要执行者，其正常增殖与凋亡处于平衡状态以确保血管结构的稳定，当这种稳态被破坏即可导致血管舒缩异常和血管结构重构，是高血压发病的重要病理环节。

在H₂S对SHR增殖与凋亡影响的实验中研究者发现，NaHS可使SHR大鼠主动脉平滑肌细胞增殖指数（PI）降低、凋亡指数（AI）增高，Bcl-2及NF-κB水平降低，caspase-3水平升高，大鼠胸主动脉的血管内径、外径、中膜面积及壁厚与内径的比均显著高，而使用CSE抑制剂PPG（炔丙基甘氨酸，DL-propargylglycine）则前述各项检测指标呈现相反变化。而对WKY应用NaHS或PPG并未引起上述各项检测指标明显变化。由此可见SHR大鼠胸主动脉CSE/H₂S体系受到严重抑制，是高血压形成及高血压主动脉结构重构的重要因素。H₂S能够抑制平滑肌细胞增殖，诱导血管平滑肌细胞凋亡，缓解SHR大鼠血管重构，可能的机制为下调凋亡抑制因子Bcl-2和NF-κB表达，激活caspase-3。同时有研究报道内源性H₂S水平下调可促进正常大鼠及SHR的主动脉平滑肌细胞增殖，而补充外源性H₂S可抑制其异常增殖，这一作用通过ERK/MAPK信号途径介导。

Ⅰ型胶原蛋白的合成增加或者降解减少是高血压血管重构的主要病理过程之一。外源性H₂S可使SHR大鼠主动脉中羟脯氨酸和Ⅰ型胶原含量减少，TGF-β₃表达增加，从而抑制SHR大鼠血管壁中胶原的堆积，改善血管重构。

除了以上机制，H₂S还可以促进内皮细胞产生NO、前列环素（PGI₂）及内皮源性超极化因子（endothelium-dependent hyperpolarizing factor，EDHF）松弛血管平滑肌降低血压；抑制内皮细胞血管紧张素转换酶的活性，降低血浆中肾素水平，起到降低血压、抑制血管重构的作用。

（二）硫化氢与动脉粥样硬化

As的病理学改变主要包括内皮细胞功能障碍、炎症细胞在血管壁的募集、血管中膜平滑肌细胞向内膜的迁移增殖、血管壁中脂质氧化与蓄积、基质金属蛋白酶的分泌、胶原的产生增多及血栓形成等。

有研究报道冠心病患者体内血浆H₂S浓度明显低于正常人，血浆H₂S水平与HDL/LDL比值呈正相关。小鼠颈动脉球囊拉伤后颈动脉CSE的表达和H₂S含量都降低。ApoE基因敲除小鼠体内血浆和主动脉H₂S水平明显降低，促进As斑块形成，而给予外源性H₂S可以降低斑块面积。这些现象表明内源性H₂S在As发生发展过程中具有重要调节作用。这一调节作用存在于As形成与发展的各个环节，如改善内皮细胞功能，抗氧化应激，抑制炎症因子、黏附分子、趋化因子表达，抑制泡沫细胞形成，抑制平滑肌细胞迁移增殖等。

1.H₂S改善内皮细胞功能

内皮损伤和功能紊乱是脉粥样硬化病变发生的重要机制之一。ApoE-/-小鼠As模型中显示，主动脉内皮细胞膨胀，胞质内大量线粒体和内质网肿胀，部分内皮细胞脱落，可见大量的细胞碎片和脂滴，也可见迁移至此的平滑肌细胞；观察H₂S对内皮细胞作用时发现：正常组小鼠主动脉使用NaHS处理，小鼠主动脉超微结构与正常组相似，内皮细胞形态基本正常，细胞间紧密连接清晰；PPG组主动脉内皮细胞显著破坏、脱落，聚集更多的细胞碎片和脂滴，比模型组病变更为严重。说明H₂S可以保护血管内皮完整性。另有报道，大蒜提取物二烯丙基三硫处理的小鼠内皮细胞完整性得到保护，内皮依赖性的血管舒张作用加强。体内外实验均证明低浓度的NaHS（10~20μmol/L）可通过激活PI3K/Akt、MAPK通路及K_ATP通道促进内皮细胞增殖和血管新生。

2.H₂S抗氧化应激

氧化应激学说是As发病的主要学说之一。病理生理条件下产生的大量ROS使机体处于氧化应激状态，核酸、蛋白质及脂质均可被氧化，引起细胞凋亡或坏死，导致机体可逆或不可逆的损伤。H₂S可以通过Keap1/Nrf2/ARE途径生成抗氧化物GSH、谷氨酰半胱氨酸连接酶（GCL）、硫氧还蛋白及SOD、CAT和谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase，GR），还可以通过NF-κB p65途径生成SOD、CAT和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathioneperoxidase，Gpx），对机体或细胞产生保护作用。H₂S可以直接清除自由基，发挥抗氧化作用、保护心肌，能显著缓解阿霉素导致的心功能和心肌结构损伤。

3.H₂S抑制炎症因子、黏附分子、趋化因子表达

As是一种慢性炎症性病变，一些炎症因子水平的变化已用于As不同阶段的危险性评估、诊断，并被作为干预靶点。目前认为，在As发生发展中起主要作用的炎症因子有TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8等。外源性给予NaHS能降低炎症因子表达，抑制炎症反应，减轻As病变程度。

研究发现，As斑块内黏附分子ICAM-1表达明显升高，参与了As的形成。ox-LDL处理后的巨噬细胞CSE mRNA和蛋白表达降低，H₂S的产量减少，ICAM-1表达增加。外源性给予NaHS能提高CSE mRNA和蛋白表达及H₂S的水平，降低ICAM-1表达，减少单核巨噬细胞与内皮细胞黏附。这一作用可能与H₂S抑制JNK/NF-κB信号通路有关。

趋化因子和趋化因子受体表达增多可导致As斑块不稳定甚至破裂。ox-LDL诱导的THP-1细胞炎症反应中，细胞内H₂S水平下降，MCP-1、TNF-α表达上升，给予外源性NaHS后细胞内H₂S浓度增加，MCP-1、TNF-α表达明显下降。H₂S通过抑制P65磷酸化，抑制核转位，从而减轻ox-LDL诱导的THP-1细胞的炎症反应。细胞过表达CSE或使用NaHS对小鼠巨噬细胞进行预孵育，然后再用IFN-γ或者LPS处理，结果发现NaHS呈浓度依赖性地抑制趋化因子CX3CL1和趋化因子受体CX3CR1的表达。这一抑制作用是通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）和NF-κB通路来实现的。在ApoE-/-小鼠动物模型中观察到血浆H₂S水平与CCR2和CX3CR1水平呈负相关，并发现增加小鼠体内H₂S水平能够抑制CCR2和CX3CR1表达的升高。冠心病患者H₂S水平明显降低，且与病情程度呈正相关，表明内源性CSE/H₂S系统受到抑制。

4.抑制泡沫细胞形成

泡沫细胞是As的特征性病理改变。ox-LDL处理的巨噬细胞，出现脂质蓄积、泡沫细胞形成，用CSE抑制剂PPG处理会进一步加重细胞脂质的蓄积，NaHS处理后脂质蓄积减轻，清道夫受体水平降低。提示H₂S参与调节巨噬细胞荷脂，其抑制巨噬细胞摄取ox-LDL可能是通过激活K_ATP/ERK1/2途径实现的。

5.抑制平滑肌细胞迁移增殖

血管平滑肌细胞在正常情况下主要表现为收缩舒张功能，增殖分化活性低，而在血管壁受损的情况下，平滑肌细胞从分化型（收缩表型）转变成去分化型（合成分泌表型）。在多种损伤因素的作用下平滑肌细胞发生迁移和增殖，吞噬大量脂质变成泡沫细胞，聚集在斑块内，成为As特征性的病理变化。H₂S可拮抗血管平滑肌细胞的迁移增殖，促进平滑肌细胞凋亡，减轻血管钙化。外源性H₂S和CSE过表达诱导人主动脉平滑肌细胞凋亡的机制与ERK和p38MAPK的激活、P21的表达上调及cyclin D1表达下调有关。

（三）硫化氢与心肌缺血-再灌注损伤

在各种重要器官组织如心、脑、肺和肝脏等缺血-再灌注损伤的治疗中，发挥H₂S的作用被认为是一种潜在有效的干预方法。但研究表明缺血-再灌注应用的有效剂量范围相对狭窄，超过生理和药理水平的剂量不但没有保护作用甚至可能加剧缺血-再灌注损伤。

H₂S对心肌缺血-再灌注损伤的拮抗作用机制主要包括抗凋亡、抗炎、抗氧化、保护线粒体功能等。

H₂S预处理可显著拮抗心肌缺血损伤、减少心肌梗死面积、抑制心肌细胞凋亡、降低循环肌钙蛋白（troponin）和氧化应激水平。研究发现缺血-再灌注损伤早期大鼠心肌发生很明显的细胞凋亡。使用外源性H₂S能抑制大鼠心肌缺血-再灌注损伤后心肌细胞caspase-3的表达，减少凋亡的发生。进一步研究发现，在预处理早期H₂S可增加Nrf2核转位，上调PKC_ε和STAT-3磷酸化；在预处理后期可增加HO-1、硫氧还蛋白1、热休克蛋白90等的表达，降低促凋亡因子活性。再灌注期给予H₂S供体也可显著拮抗心肌缺血-再灌注损伤，减少心肌梗死面积，保护左心室功能。其机制与抑制心肌炎症、保护线粒体结构和功能相关。

在体大鼠心肌缺血-再灌注模型中，观察到H₂S预处理可通过激活Keap1/Nrf2信号通路增加大鼠心肌缺血-再灌注损伤后体内抗氧化酶的活性，清除自由基，拮抗脂质过氧化引起的心肌损害。H₂S还通过阻碍NF-κB核转位从而抑制心肌缺血-再灌注损伤大鼠体内促炎因子IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α的分泌。H₂S也可通过抑制心肌S-腺苷蛋氨酸合成酶的表达，减少氧自由基的生成，增强心肌抗氧化能力。

糖尿病小鼠给予H₂S预处理能够预防心肌缺血-再灌注损伤，这一作用通过激活抗氧化信号分子Nrf2。DATS（一种稳定的H₂S供体）处理后对小鼠急性心肌缺血有明显的保护作用，显著减少了心肌梗死面积和肌钙蛋白I水平，改善线粒体内氧化磷酸化水平。

外源性NaHS后处理可以减轻离体大鼠心肌缺血-再灌注损伤，使心肌梗死面积减少，心肌组织形态学损伤降低，其机制可能与激活MAPK，上调PGC-1α的表达有关。缺血后处理增加H₂S产率和CSE表达，减轻低龄大鼠心脏缺血-再灌注损伤；NaHS可抑制氧化应激，上调PI3K-Akt-GSK-3β通路，增强缺血后处理对高龄大鼠心脏的保护作用。

H₂S也被认为是一种强效的神经保护剂。有研究报道体外实验中硫化氢通过增加谷胱甘肽水平来保护神经元免受氧化应激损伤。在采用双侧颈总动脉夹闭合并低血压方法建立全脑缺血-再灌注损伤大鼠模型中，H₂S可显著提高脑缺血-再灌注损伤大鼠脑组织中SOD活性，减少脂质过氧化产物MDA的生成，保护细胞膜免受自由基的损害，对脑缺血有明显的保护作用。缺血-再灌注小鼠模型中用NaHS后处理，促炎标志物TNF-α和MCP-1明显降低，而抗炎标志物Bcl-2明显增加。在另一项脑缺血研究中发现H₂S可激活caspase-3，抑制神经元凋亡，减少脑梗死面积。

这些结果表明，无论给予外源性H₂S或上调内源性H₂S水平均可减轻心肌缺血-再灌注损伤。

（四）硫化氢与心力衰竭

心力衰竭患者体内内源性H₂S水平明显低于正常人水平，且与美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级呈负相关，心功能Ⅳ级患者血清内源性H₂S水平最低，与反映心脏功能的左室射血分数、左室短轴缩短率呈正相关。H₂S有望作为评估心力衰竭的严重程度及预后判断的参考指标。

哺乳动物体内硫化氢水平与心力衰竭关系密切。通过动静脉分流术建立容量负荷增加致心力衰竭大鼠模型，发现心力衰竭大鼠的血浆及心肌组织中H₂S水平较假手术组明显降低，而外源性给予NaHS后心功能明显改善。主动脉缩窄术导致压力超负荷心力衰竭模型中，心肌和血管组织的H₂S水平明显降低；与野生型小鼠相比，CSE-/-小鼠在主动脉缩窄后表现出更严重的心脏扩大和心功能障碍。而心肌特异性CSE转基因小鼠在主动脉缩窄后可保护心脏结构和功能。这些结果表明，H₂S可能为心力衰竭的一种保护因子，上调CSE、增加H₂S水平可保护心功能。对慢性心力衰竭小鼠给予外源性H₂S干预，可明显改善心脏功能及缓解心肌重塑。

H₂S改善心力衰竭的机制：①抑制多种促炎因子的表达，拮抗炎症反应，延缓心力衰竭的发展；②清除心肌ROS，发挥抗氧化应激作用；③抑制细胞凋亡；④促进血管内皮细胞增殖、血管新生，促进心肌的修复；⑤通过上调Trx1，抑制ASK1-JNK/P38信号通路，减少HDAC4的出核转运，抑制心室重构。