双胍类、磺脲类等经典降糖药物上市时间早，医生在多年临床应用中积累了丰富的使用经验，对可能出现的不良反应也会有较好的预测和防范。而DPP-4抑制剂作为新一代降糖药，上市时间短，特别是中国医生的临床使用经验不足，其安全性和使用注意事项已逐渐成为关注热点。

自2006年DPP-4抑制剂西格列汀经美国食品和药品管理署（FDA）批准上市，其后维格列汀、沙格列汀、阿格列汀等陆续在美国或欧洲上市。总体而言，DPP-4抑制剂安全性好，患者耐受性佳。针对不同种类的DPP-4抑制剂，对安全性关注的侧重有所不同。

一项早期的meta分析对当时仅有的两种DPP-4抑制剂——西格列汀和维格列汀的试验数据进行分析，提出泌尿系统或呼吸系统感染或头痛的风险可能有所上升。此后，两种药物分别进行了大样本量、随访期长达2年的临床研究。结果显示两种药物与安慰剂或对照药物相比，并不增加泌尿系统或呼吸系统感染或头痛的风险。

DPP-4抑制剂在上市后曾有胰腺炎的个案报道，已有的医疗保健数据库汇总的回顾性安全性分析未证实其因果关系。

在一些临床试验中观察到绝对淋巴细胞计数小幅、可逆性、剂量依赖性的降低，这一改变的临床意义仍未知。另外，维格列汀和沙格列汀在猴试验中报道皮肤毒性反应，但是在DPP-4抑制剂的临床试验中都未报告类似的皮肤毒性反应。