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六、微球或微囊的释药机制及影响因素
(一)微球或微囊中药物的释放机制
微球或微囊中药物的释放方式受到聚合物降解方式以及药物在聚合物中扩散的影响。所以,微球或微囊中药物主要释药机制可以分为两类,即降解控释机制和扩散控释机制。
1.降解控释机制
药物均匀分布在降解聚合物中形成的整体系统。当降解速率高于扩散速率时,释药速率主要与降解速率有关。如果该聚合物的降解仅在表面进行,则药物释放速率受到系统表面积/体积比以及形状的影响。如果该聚合物的降解方式为本体降解,则其降解速度与控释系统的表面积/体积比无关,在降解开始阶段,释药速率比较慢,随着聚合物的迅速溶解,释药速率大大加快。
2.扩散控释机制 (1)整体分散系统:
假定降解速率远小于扩散速率时,药物释放主要以扩散方式进行,降解聚合物组成的整体系统可以用Higuchi方程表示释药速率。与不溶性聚合物不同的是,药物在本体降解聚合物中的扩散系数以及溶解度并非常数。在本体降解时随着降解的发生,聚合物分子质量减少而溶解度增加,扩散系数亦随之改变,改变程度与聚合物不稳定键断裂数有关。但是渗透系数随时间延长有一定程度的增加,这又使释药速率得到了一些补偿。所以,视聚合物本体降解的快慢,生物降解聚合物的扩散控释整体系统的释药速率随时间变化可能降低,可能保持恒定,也可能会升高。
(2)储库系统:
以降解聚合物制备的扩散储库系统可能较整体系统具有更多的优点。只要聚合物控释膜在有效释药时间不发生明显的溶蚀,就能取得稳定的释药速率,在预定时间内聚合物降解并从体内消除。
(二)微球或微囊中药物释放的影响因素
一般用合成的可生物降解聚合物作载体材料的微球或微囊,药物在降解之前就开始释放。如对聚酯的降解研究发现,聚酯最初阶段的降解为水解,以后酶解和水解才同时发生。酶解开始时主要使聚合物的相对分子质量降低,后来微囊才开始失重。释药的最初阶段主要靠扩散,此后释药速率主要取决于聚合物的降解(蚀解)。例如明胶微囊的释药机制包括酶的作用,囊壁的水合(膨胀)、降解,药物的解吸、扩散等。因此,包载基因工程药物的微球或微囊的释药特性受到许多因素的影响,包括:①与药物有关的因素,如药物的解离常数、药物在聚合物相及水相的溶解度、扩散能力和分配系数、药物的粒径和多晶型等;②与载体材料有关的因素,如聚合物的相对分子质量或平均相对分子质量、结晶度、交联度、多孔性、孔隙的弯曲度、膨胀特性及降解特性、囊壁的厚度、聚合物基质的几何形状及尺寸、水合界面厚度等;③其他因素,如载药量、增塑剂、填充剂、稀释剂、扩散剂、介质的pH等。这些因素比较复杂,以微囊为例,常见的药物释放影响因素包括以下几方面:
1.微囊的粒径
在囊壁材料和厚度相同的条件下,一般微囊粒径愈小则表面积愈大,释药速率也愈大。也有研究表明,微囊粒径增大时释药速率也增高,其解释是大的囊心物在制备微囊时未能包封完全。
2.囊壁的厚度
囊壁材料相同时,囊壁愈厚释药愈慢。也可以说,囊心物与囊材的质量比愈小,释药愈慢。增大药物与囊材比例会增大药物含量,提高释药速率。
3.囊壁的物理化学性质
不同的囊材形成的囊壁具有不同的物理化学性质。孔隙率较小的囊材,形成的微囊释药慢。如明胶形成的囊壁具有网状结构,孔隙很大,药物嵌入网状孔隙中,释放较快;聚酰胺形成的囊壁孔隙较小,药物释放比明胶慢得多。常用的几种囊材形成的囊壁释药速率的顺序如下:明胶>乙基纤维素>苯乙烯-马来酐共聚物>聚酰胺。
复合囊材亦有不同的释药速率。如磺胺噻唑微囊化时,以明胶-海藻酸钠形成的囊壁释药最快,明胶-果胶形成的囊壁释药最慢。
4.药物的性质
药物的溶解度与微囊中药物释放速率有密切关系。在囊材等条件相同时,溶解度大的药物释放较快。药物在囊壁与水之间的分配系数大小反映了水中溶解度大小,故亦影响释放速率。因此使药物缓释的方法之一,是将药物先制成溶解度较小的衍生物,或缓释型固体分散体,然后再微囊化。
5.附加剂的影响
加入疏水性物质(如硬脂酸、蜂蜡、十六醇以及巴西棕榈蜡等)作附加剂,能够延缓药物释放。
6.工艺条件
成囊时采用不同的工艺条件,对释药速率也有影响。如其他工艺相同,仅干燥条件不同,则释药速率也不同。冷冻干燥或喷雾干燥的微囊,其释药速率比烘箱干燥的微囊大。
7.pH的影响
在不同pH条件下微囊的释药速率也可能不同。如以壳聚糖-海藻酸盐为囊材的尼莫地平微囊,在pH7.2时释药速率明显快于pH1.4时,这是由于囊材中的海藻酸盐在pH较高时可以缓慢溶解以致微囊破裂。
8.溶出介质离子强度的影响
在不同离子强度的溶出介质中微囊释放药物的速率也不同。