对于基因工程药物而言，传统的固体制剂不能保证药物活性，尤其是胃肠道的降解和消化作用，会使大部分基因工程药物活性丧失。

口服结肠定位释药系统（oral colon targeting drug delivery system，OCTDS）是20世纪90年代后期发展起来的新型给药方式，是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统。结肠由于肽酶缺乏、碱性的pH环境、药物停留时间的延长，因而提供了有利于药物吸收的靶向部位。将治疗结肠疾病的药物定位输送至结肠，不仅能降低常规的口服或直肠给药的毒副作用，能将药物输送至病灶处，减少给药剂量，提高患者的顺应性，而且还能提高基因工程药物口服给药的生物利用度。

口服结肠定位制剂的类型分为以下几类：

利用药物在小肠中的转运时间较为恒定的生理学基础制成的定位释药制剂。制剂的定位释药性能受药物在胃中的转运时间的影响较大，存在较大的个体差异。

是利用人体胃肠道pH由低到高递增、结肠pH相对较高的生理基础制成的靶向制剂。主要通过用pH敏感材料进行包衣的方法来实现。结肠靶向性能受材料溶解度、衣膜厚度及制剂在胃肠道各段停留时间的影响，具有较大的个体差异。尽管如此，它仍是结肠定位最简单的方法之一，具有成本低、制备方便的优点。

是利用能被结肠中存在的独特酶系降解的高分子材料制成的靶向制剂。结肠中细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠都被这些酶所降解，而在胃、小肠中由于缺乏相应的酶系不能降解作为药物载体的这些高分子材料，这就能保证药物在胃肠不释放。目前，偶氮降解酶和多糖酶被广泛地应用于结肠靶向酶降解系统中，由此开发了一系列偶氮聚合物和多糖类聚合物。与其他结肠靶向释药系统相比，酶触发型释药系统在体内不受饮食、疾病、个体差异等因素的影响，而只有在结肠段被特有的菌酶所降解，因此，具有特异性好、定位准确可靠等优点。

将药物、示踪物、对电磁或超声波敏感的材料及相应的高分子材料制成微球等类型，使其在胃肠道稳定。口服后通过体外监控，待制剂到达部位后，再在体外用电磁或超声波诱导，使其释放药物，即做到所谓的点控释放。这种方法特别适应于结肠肿瘤或炎症的治疗，降低药物对正常胃肠组织及全身其他组织的毒副作用。

人体胃肠道蠕动时会产生压力，在胃和小肠中，因为有大量的消化液存在，缓冲了内容物受到的压力。但在结肠中，水分被大量吸收后，肠蠕动会对内容物产生直接的压力，容易使其破裂。Muraoka等开发一种压力依赖型结肠定位释药胶囊，内装PEG与主药的混合物，胶囊壳为内包一定厚度乙基纤维素（EC）的明胶胶囊。当制剂进入体内后，PEG在体内溶化，胶囊壳破裂形成乙基纤维素膜，整个制剂就像一个气球在胃肠道中转运。到达结肠后，由于所受到的压力增大，乙基纤维素膜破裂，制剂开始释放药物。这种释药系统通过控制乙基纤维素膜厚度达到结肠靶向，并受食物和胶囊大小的影响。乙基纤维素膜的厚度是该给药系统的技术关键。

口服结肠定位制剂的载体材料主要有两大类：一类是合成的聚合物材料，如偶氮聚合物、聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸等，这类合成聚合物在临床使用之前都必须经过深入细致的毒理学研究，有开发周期较长、费用较高等缺陷；另一类是天然高分子聚合物，尤其是以壳聚糖、淀粉等天然多糖物质为代表，具有很好的生物相容性，作为药物的辅料、稳定剂、崩解剂等已被广泛用于医药工业中，同时部分多糖本身还具有生理活性，是极具开发前景的药物资源。由于多糖类物质易于化学和生物改性，具有价廉、来源广泛、稳定性高、安全、无毒、亲水以及易于形成凝胶等优良特性，已成为很有发展潜力的靶向药物传递系统载体。

口服结肠定位制剂的质量评价方法因具体剂型不同而有各自的规定，下面主要介绍体内外的评价方法。

体外溶出试验是固体制剂研究和开发的一个必要的组成部分，它能为处方筛选和工艺参数的确定提供重要依据。目前《美国药典》共收载了4种体外溶出测定法，它们是转篮法、桨法、Bio-Dis法及流通池法。结肠定向制剂理想的体外溶出试验应该很好地模拟体内环境，如pH、菌群、酶的类型及活性、流体体积及蠕动强度。但由于结肠靶向给药系统释药机制较多，实际操作中很难将这种溶出特性标准化。

用传统的转篮法对结肠定位释药系统进行溶出试验，通常使用不同缓冲液，在不同的时间段进行，以模拟药物在消化道内经历的不同pH和传送时间。

《中国药典》2015年版规定的结肠定位肠溶片的崩解时限检查法是：取样品在盐酸溶液（9→1000）中检查及pH 6.8以下的磷酸盐缓冲液中均应不释放或不崩解，而在pH7.8～8.0的磷酸盐缓冲液中1小时内应全部释放或崩解，片芯亦应崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。

《美国药典》第三法用于评价基于瓜尔胶结肠给药制剂的体外行为：在模拟胃液（pH= 1.2）、模拟肠液（pH=7.5）以及模拟结肠液（含半乳甘露聚糖酶）中，连续评价制剂的溶出行为。由于结肠对水分的吸收，其内容物呈半固体状，传统溶出法无法对这一特点提供预测，即用传统方法得到的数据可能与体内试验环境不相关。例如结肠菌群触发型给药系统，传统溶出法就不能为体内过程提供预测和参考。因此，对结肠定位给药制剂的体外溶出测定需要进行改进。

为了克服传统溶出试验的局限性，常将动物（如小鼠）盲肠内容物加入到溶出介质中，因为啮齿类动物结肠菌群特征与人类的相似。由于盲肠环境的厌氧性，小鼠盲肠内容物的收集、稀释以及溶出试验需在无氧环境下进行，如通入CO ₂或氮气。

另一种对菌群触发型结肠定位释药系统进行体外替代评价的方法是在无氧条件下，用调和发酵器对给药系统和结肠菌一起培养。如将一种能水解果胶的人类结肠厌氧菌卵形类杆菌（ Bacteroidesovatus）放入单位发酵器，同释药系统一起培养，可以更准确地评价以果胶为基础的结肠给药制剂。

可以采用动物试验或γ-闪烁扫描法评价结肠定位制剂体内释放行为。

为恰当模拟人体结肠生理环境，选择合理的动物模型应考虑处方特点及其药物触发机制。比如豚鼠结肠内的糖苷酶和葡糖醛酸糖苷酶的活性与人相似，适合对多糖和葡糖醛酸结合成的前药进行结肠释药评价，其缺点是口服给药困难，需经灌胃给药。又如鼠消化道内的偶氮降解酶与人体的活性相似，可用于对偶氮聚合物或含偶氮键的前药进行结肠给药体内评价。由于犬的结肠生理解剖与人差异较大，往往采取测定模型药的血药浓度来间接评估药物在消化道内的释放部位。

γ-闪烁扫描法（γ-scintigraphy）是监测药物制剂在胃肠道转运行为的理想方法，该技术可在对人体无伤害条件下对制剂进行跟踪监测，是一种图像技术。对于普通制剂，其体内行为多通过血药浓度的测定进行评价。根据药时曲线可获得药物制剂的有关参数（如 T _max、 C _max、 k _a、 k _e、 AUC等）。通过这些参数可了解药物在体内的吸收及代谢情况，对确定临床用药方案具有实际意义。但对结肠定位给药系统，用血药浓度法测定药时曲线显然不够，因为这些参数不能明确说明药物制剂在胃肠道各部位转运、停留的时间，在体内崩解、释放药物的准确部位。另外某些于结肠局部给药的药物可能无显著的血药水平，无法利用血药浓度法进行评价。