2.1.1　化学合成药物的起源和发展及与药物化学的关系

2.1.1.1　化学合成药物的起源和发展

化学合成药物作为药物的一大类型，它的起源和发展蕴含在整个药物发展的历史中。其研究与开发的历史是一个由粗到精、由盲目到自觉、由经验性的试验到科学的合理设计的过程，大致可区分为3个阶段：发现阶段、发展阶段和设计阶段。

发现阶段　自19世纪至20世纪30年代。其特征是从动植物体中分离、纯化和鉴定许多天然产物，如有机酸（如水杨酸）、生物碱（如吗啡、阿托品、奎宁、咖啡因）等。这些天然产物具有某种生理或药理活性，可直接被用作药物。它们的分离和鉴定，说明了天然药物中所含的化学物质是天然药物产生治疗作用的物质基础，这些天然药物分子不仅为临床应用提供了适用的药品，而且也为药物化学的发展创立了良好的开端。19世纪中期以后，化学工业，特别是染料化工、煤化工等的发展，为人们提供了更多的化学物质和原料，人们可以对众多的有机合成中间体、产物等进行药理活性研究。同时有机合成技术的发展，使人们由简单的化工原料来合成药物成为可能。如人们使用氯仿和乙醚作为全身麻醉药，水合氯醛作为镇静催眠药，这些药品的成功使用，促进了制药工业的发展。制药工业开始大量地合成和制备化学药物是在19世纪末期和20世纪初期，人们开始合成一些简单的化学药物，如水杨酸和阿司匹林、苯佐卡因、氨替比林、非那西汀等，并且进行大规模的生产。药物化学的研究开始由天然产物的研究转入人工合成品的研究，代表性的成果是将有机染料中间体白浪多息用于致病菌的感染治疗，开辟了化学治疗药物研究的新领域。然而，在这个阶段只局限于对已有物质的研究、寻找和发现可能的药用价值，是一种孤立的发现模式，未能在天然或合成物质的化学结构与生物活性的关系上做深入的研究。

发展阶段　大致是在20世纪30年代至60年代。其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。20世纪30年代Domagk首次将百浪多息用于临床治疗细菌感染，并由此开发出数十个临床应用的磺胺类药物。20世纪40年代青霉素抗菌活性得到进一步证实，并成为第一个应用于临床的抗生素药物。由于青霉素结构独特，抗菌活性强，在治疗学上带来了一次革命。青霉素的出现促使人们开始从真菌和其他微生物中分离和寻找其他抗生素。同时在青霉素临床应用的基础上，开展了半合成抗生素的研究并成功开发了耐酸、耐酶和广谱的几大类半合成青霉素。这一阶段，不仅合成了许多证明有药用价值的天然物质，一度缓解了自然资源匮乏的问题，而且利用有机合成及其他技术，合成了甾体激素类药物、半合成抗生素、神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗药物等，使化学药物在这个阶段取得了长足的进步。

设计阶段　始于20世纪60年代。在这个时期药物的研究与开发遇到了困难，一方面，由于包括抗感染药在内的许多药物的发现，使得大部分疾病能够得到治愈或缓解，而那些疑难重症，如恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性疾病等的药物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，按以前的方法与途径进行研究开发，人力物力耗费巨大，而成效并不令人满意；另一方面，欧洲出现的“反应停”事件，造成千百个严重畸形儿的出生，轰动了全世界。因而各国卫生部门制定法规，要求对新药进行致畸、致突变和致癌性试验，这也增加了研制周期和经费。因此，客观上需要改进研究方法，将药物的研究和开发过程建立在科学合理的基础上，即合理药物设计。在此期间，物理化学和物理有机化学，生物化学和分子生物学的发展，精密的分析测试技术，如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X射线结晶学的进步，以及电子计算机的广泛应用，为阐明药物的作用机理和深入解析构效关系提供了坚实的理论基础和强有力的实验技术。人们对生物体尤其是人体的认识也进一步加深，药物作用的可能靶点，如受体、酶、离子通道等的结构逐渐被阐明，病人的发病机制及过程也逐渐被人们所认识。相关科学技术的发展使人们能够从病人发病机制的基础上有针对性地设计新药，从而提高药物开发的成功率。

图2-1是化学药物各发展阶段的特征描述和各阶段之间的相互关系。可以看出，前一阶段的研究方法和技术成果为下一阶段所继承并发展。

图2-1　化学药物各发展阶段关系图

到目前为止，人类已开发利用的化学药物种类已达数千种，按照作用的范围可分为中枢神经系统药物、外周神经系统药物、循环系统药物、消化系统药物等；按作用功效可分为解热镇痛药物、抗肿瘤药物、抗菌药、抗病毒药、降血糖药等；按自身的化学结构特点又可分为多肽类药物、激素类药物、巴比妥类药物等。

2.1.1.2　化学药物与药物化学的关系

化学药物与药物化学是两个不同而又密切联系的概念，化学药物强调药物的制备方法是化学合成，而药物化学则突出药物与化学相关的一些性质。

按照国际纯粹化学和应用化学联合会（IUPAC）给药物化学所下的定义，药物化学（Medicinal Chemistry）是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。由此可以看出药物化学是建立在化学学科基础上，涉及生物学、医学和药学等各个学科的内容。

化学药物是一类既具有确切化学结构，同时又具有特定药理作用的化学物质，是目前临床应用中主要使用的药物和药物化学的研究对象。因此，化学药物是以化合物作为其物质基础，以药物发挥的功效（生物效应）作为其应用基础，以化学药物作为研究对象的药物化学是化学学科和生命科学学科相互渗透的一门综合性学科。

药物化学研究的主要内容是基于生物学科研究的潜在药物作用靶点，参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征，设计新的活性化合物分子，寻找和发现新药；研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性；研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内吸收、分布、代谢和排泄的规律及代谢产物；研究化学药物的化学结构与生物活性（药理活性）之间的关系（构效关系）、化学结构与活性化合物代谢之间的关系（构代关系）、化学结构与活性化合物毒性之间的关系（构毒关系）等。其中如何设计和合成新药，是药物化学的重要研究内容。

药物化学的主要任务有三方面：一是不断探索研究和开发新药以发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物，对其进行结构改造和优化，创造出疗效好、毒副作用小的新药；改造现有药物或有效化合物以期获得更为有效、安全的药物。二是实现药物的产业化。通过研究化学药物的合成原理和路线，选择和设计适合国情的产业化合成工艺，以实现药物大规模的工业生产。三是研究药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体内代谢等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究提供依据，并指导临床合理用药。药物化学的总目标是创制新药和有效地利用或改进现有药物，不断地提供新品种，促使医药工业的快速、健康和可持续发展，为保障人民健康服务。

药物化学的发展过程和不同时期的科学技术、生产水平、经济建设以及相关学科的配合和推动有着密切的关系，现代生命科学及其他相关技术的迅猛发展，也不断地丰富着药物化学的研究内容和研究手段。

可见，化学药物作为药物化学的主要研究对象和研究成果，其与药物化学的发展历程密切相关，它们相互影响，相互促进。