2.1.2　化学制药技术概述

2.1.2.1　化学制药技术与工程的含义

生产化学药物的技术叫做化学制药技术，它是研究、设计和选用最安全、最经济和最简捷的化学合成药物工业生产途径的一门科学，也是研究、选用适宜的原料、中间体和确定优质、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产过程最优化的一门科学。化学制药工程就是将化学制药技术研究的成果工程化。

化学制药工业是一个技术含量高的产业。开发医药新品种和生产技术的改造、创新是制药企业发展的方向和生存的基本条件。化学制药技术综合应用有机化学、分析化学、药物化学、物理化学、单元操作原理、工程学和制药过程与设备等工程技术基本原理和经济学方法，根据技术设备条件和原辅材料来源情况，以工程观点和最优化的技术手段，从工业生产的角度出发，因地制宜地选择工艺路线。既要为创新药物研究和开发出易于生产、成本低、安全、环保的生产技术，又要为现生产的药物特别是产量大、临床上广泛应用的品种研究和开发新技术路线和生产工艺，从而将具有良好临床药用价值和较高经济社会效益的药品进行工业化生产，保证产品质量，提高收率，降低制造成本，保护生态环境，使整个生产过程做到优质、高效、绿色、环保。

2.1.2.2　化学制药技术的历史与发展

化学制药工业主要是以有机化学反应原理为理论基础，采用基本有机化工原料，根据目标分子的结构特征，选择合适的反应条件和化学试剂，通过特定的有机合成反应或不对称合成、相转移催化、固相酶催化等技术，制得目标化合物。因此化学制药技术是伴随着化学工业，特别是化学药物的工业化生产而蓬勃发展起来的一门综合性应用型工程技术学科，采用化学制药技术制备药物也是医药工业生产的主要途径之一。历史上各类药物的规模化生产在服务于人类的同时也大大促进了化学制药技术与工程的发展。如20世纪30年代磺胺药物的问世，50年代激素类药物的应用，60年代半合成抗生素的出现，70年代复杂抗生素的全合成，70年代后期和80年代喹诺酮类合成抗菌药物的发现和合成，90年代他汀类降血脂药的合成，L-甲基多巴成为第一个采用不对称合成技术实现工业化生产的手性药物等。相信随着科学技术的发展，化学制药技术也会被不断赋予新的内容。

2.1.2.3　化学制药技术与工程的研究内容及步骤

化学制药技术与化学制药工程是紧密联系的，它们在实现化学原料药的工业化生产方面具有举足轻重的作用，不仅直接关系到产品的生产技术方案的确定、设备选型、车间设计、环境保护措施，还决定着产品是不是能够投入市场，以怎样的价格投入市场等企业生存与发展的关键因素。具体而言，化学制药技术与工程包括以下内容：

①药物工艺路线的设计、评价和选择；

②药物生产工艺优化；

③化学制药设备及车间工艺设计。

化学制药的研究步骤包括药物合成路线的确定、工艺优化和工业化生产这三大步骤，具体又可分为四个阶段。现以非甾体抗炎药布洛芬（Ibuprofen）的生产工艺及过程开发为例加以说明。

布洛芬是一种应用广泛的烷基芳酸类非甾体类抗炎药，具有解热、镇痛及抗炎作用，临床主要用于减轻和消除扭伤、劳损、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、痛经、牙痛和术后疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎以及其他血清阴性（非类风湿性）的关节疾病而致疼痛和炎症。其化学名为α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸，结构式如下。

第一阶段：目标物的结构剖析。

布洛芬的母核为一苯环，在环上分别有一异丁基和1-羧基乙基，因此其合成一般可以异丁苯为原料，关键是如何在异丁基的对位引入所需结构的取代基。

第二阶段：目标物合成路线的确定。

由于布洛芬是一个在国内外均已上市的药物，因此从文献中可查阅到关于其合成的许多路线。据不完全统计，文献报道的布洛芬合成路线有几大类27条之多，可参照理想路线的标准逐一进行比较和评价。有实际工业应用前景的仅包括Darzens缩合-氧化法、催化氢化还原-羰基化法和二氯卡宾法等，如图2-2所示。

在以上几条路线中，最终在国内外实现工业化生产的通常是前两条，它们都以异丁苯为起始原料，Boots工艺（即第一条路线）采用Friedel-Crafts乙酰化反应、Darzens缩合反应、水解、肟化、重排等步骤得到产品，原子利用率只有40%，所用的原料多，产生的副产物量大，且环境污染严重。Hoesht工艺（即第二条路线）采用乙酰化、加氢和羰基化三步完成，原子利用率达到了77%，减少了37%的废物排放，且收率高、副产物少，实现了清洁生产，但该方法需用到价格昂贵的金属催化剂，而且反应需加压设备，技术要求和设备投资费用较高。

通过对以上几条路线的对比，可见Hoesht工艺技术水平较高，合成路线短，污染物排放少，符合绿色化学和未来社会发展的要求，具有较好的开发前景。

第三阶段：合成路线的生产工艺研究。

确定了布洛芬的合成路线后，该路线对应的原料及所涉及的各中间体也随之确定下来，下一步的工作即是对路线中的每一步反应进行工艺条件的研究。根据研究的先后次序和规模，药物生产工艺研究过程包括实验室工艺研究（小试）、中试放大研究（中试）和工业生产工艺研究三步，各步的具体研究内容及要求将在本章第3节中介绍。

第四阶段：制药设备及车间设计。

药物的制备工艺经小试和中试阶段后，要实现其大规模生产，还必须将其工程化，即设计建立生产布洛芬的车间，这又涉及物料衡算、能量衡算、设备的设计和选择、车间及管道的布置等内容。

从布洛芬的实例可以看出化学制药技术研究的内容及步骤主要可以分为“路线确定-工艺优化-工程化”三大步，即：

①优选确定布洛芬的合成工艺路线；

②合成的工艺问题（小试-中试-工业化研究）：如何获得布洛芬的最佳生产工艺条件？

③设备及车间的问题：怎样实现布洛芬的生产？