五、混悬剂

（一）概述

混悬剂（suspensions）系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。它属于热力学不稳定的粗分散体系，药物微粒一般在0.5～10μm，小者可为0.1μm，大者可达50μm或更大。所用分散介质大多数为水，也可用植物油。

大多数混悬剂为液体制剂，但《中国药典》（2015年版）二部收载有15种干混悬剂，主要为抗菌药物的干混悬剂。干混悬剂是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水即迅速分散成混悬剂。这有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题。在药剂学中合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂和栓剂等都有混悬型制剂存在。

（二）混悬剂的稳定性

混悬剂主要存在物理稳定性问题。混悬剂中药物微粒分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态。混悬剂的稳定性与混悬微粒的沉降、混悬微粒荷电与水化、絮凝与反絮凝、结晶增长与转型、分散相的浓度和温度等因素有关。

1.混悬微粒的沉降

混悬剂中的微粒受重力作用，静置时产生沉降，其沉降速度服从Stoke's定律：

　　（2-8）

式中，V为沉降速度，cm/s；r为微粒半径，cm；ρ1和ρ2分别为微粒和介质的密度，g/cm³；g为重力加速度，980cm/s²；η为分散介质的黏度，P。由Stoke's公式可见，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。

混悬剂微粒沉降速度愈大，动力稳定性就愈小。增加混悬剂的动力稳定性的主要方法是：①尽量减小微粒半径，以减小沉降速度；②向混悬剂中加入黏性较大的高分子助悬剂，增加分散介质的黏度，减小微粒与分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。但混悬剂中的微粒大小是不均匀的，大的微粒总是迅速沉降，细小微粒由于布朗运动，沉降速度很慢，可长时间悬浮在介质中。

2.混悬微粒的荷电与水化

混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，即有ζ电势。微粒双电层与ζ电势的存在是其稳定的主要因素；同时由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围形成水化膜。微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。若向混悬剂中加入少量的电解质，可以改变双电层的构造和厚度，使混悬剂聚结并产生絮凝。疏水性药物主要靠微粒带电而水化，这种水化作用很弱，对电解质敏感。亲水性药物混悬剂微粒除荷电外，本身具有水化作用，受电解质的影响较小。

3.絮凝与反絮凝

絮凝和反絮凝主要用于解决微粒分散体系的物理稳定性问题。

混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，因而微粒具有很高的表面自由能，容易发生粒子合并。但由于微粒荷电，电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。在混悬剂中加入适当的电解质或其他带电荷的物质，可使ζ电位降低，从而减小微粒间电荷的排斥力。ζ电势降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，这个过程称为絮凝，被加入的电解质或其他带电荷的物质称为絮凝剂。絮凝剂有无机絮凝剂、有机絮凝剂和生物絮凝剂几种，以无机絮凝剂电解质为主。电解质的絮凝效果与离子的价数有关，离子价数增加1，絮凝效果增加10倍。絮凝状态具有以下特点：沉降速度快，有明显的沉降面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。为了得到稳定的混悬剂，一般应控制ζ电势在20～25mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用。

向絮凝状态的混悬剂中加入电解质或其他带电荷的物质，使絮凝状态变为非絮凝状态，这一过程称为反絮凝。加入的电解质或其他带电荷的物质称为反絮凝剂。反絮凝剂与絮凝剂的品种相同。

微粒分散体系中的絮凝与反絮凝现象，实质是微粒间的引力与斥力平衡发生变化所致。斥力小于引力，微粒以簇状形式存在，呈絮凝态；当斥力大于引力时，微粒单个分散，呈反絮凝态。在微粒分散体系中，同一电解质可因加入量的不同，在微粒分散体系中起絮凝作用（降低ζ电位）或反絮凝作用（升高ζ电位），这与微粒的临界ζ电位的高低有关。临界ζ电位高者，扩散层厚，斥力大，加入相反电荷电解质后，中和电荷，ζ电位下降，斥力降低而部分絮凝，此用量时的电解质起絮凝作用。若继续加至ζ电位等于零，引力大于斥力，引起凝结。若再继续加入同种电解质，微粒又可吸附与絮凝剂相同的电荷，使微粒电荷增加，ζ电位增大，起到反絮凝的作用。

4.结晶增长与转型

混悬剂中药物粒子的粒度分布不均匀。研究结果发现，微粒的溶解度与微粒的大小有关。当药物处于微粉状态时，对不同粒径r₁和r₂的微粒，若r₂<r₁，r₂的溶解度S₂大于r₁的溶解度S₁。混悬剂溶液在总体上是饱和溶液，这样小微粒的溶解度大而在不断地溶解，对于大微粒来说过饱和而不断地增长变大，造成了粒子粒度增加，致使混悬剂在放置过程中会出现微粒的大小与数量不断变化的现象，即小的微粒数目不断减少、大的微粒不断增大，微粒的沉降速度加快。这时必须加入抑晶剂阻止结晶的溶解和生长，以保持混悬剂的物理稳定性。

5.分散相的浓度和温度

在同一分散介质中分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅改变药物的溶解度和溶解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。

（三）混悬剂常用附加剂

为了提高混悬剂的物理稳定性，往往需要加入一些附加剂，所加入的附加剂也称为稳定剂。根据附加剂在混悬剂中所起的作用不同，可分为助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等。

1.助悬剂

助悬剂（suspending agents）系指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。助悬剂包括的种类很多，其中有低分子化合物、高分子化合物、甚至有些表面活性剂也可作助悬剂用。常用的助悬剂如下。

（1）低分子助悬剂　如甘油、糖浆剂等，在外用混悬剂中常加入甘油。

（2）高分子助悬剂

①天然的高分子助悬剂　主要是树胶类，有阿拉伯胶，使用浓度为5％～15％，西黄芪胶，使用浓度为0.5％～1％。还有植物多糖类，如海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等。

②合成或半合成高分子助悬剂　纤维素类，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素；其他如卡波姆、聚维酮、葡聚糖等。此类助悬剂大多数性质稳定，受pH值影响小，但应注意某些助悬剂能与药物或其他附加剂有配伍变化。

③硅皂土　是天然的含水硅酸铝，为灰黄色或乳白色极细粉末，直径为1～150μm，不溶于水或酸，但在水中膨胀，体积增加约10倍，形成高黏度并具触变性和假塑性的凝胶，在pH值>7时，膨胀性更大，黏度更高，助悬效果更好。本品多用于外用制品。

④触变胶　利用触变胶的触变性，提高混悬剂的稳定性。硬脂酸铝在植物油中可形成典型的触变胶，常作混悬剂型注射液、滴眼剂的助悬剂。

2.润湿剂

润湿剂系指能增加疏水性药物微粒被水湿润的能力的附加剂。润湿剂的作用主要是吸附于微粒表面，降低药物固体微粒与分散介质之间的界面张力，增加疏水性药物的亲水性，使之容易被润湿、分散。最常用的润湿剂是HLB值在7～9的表面活性剂，如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等，此外，甘油、糖浆等也有一定的润湿作用。疏水性药物配制混悬剂时，必须加入润湿剂。

3.絮凝剂与反絮凝剂

使混悬剂产生絮凝作用的附加剂称为絮凝剂，而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。制备混悬剂时常需加入絮凝剂，使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性。

同一电解质可因用量不同，在混悬剂中可以起絮凝作用或起反絮凝作用。如枸橼酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐和一些氯化物（如三氯化铝）等，既可作絮凝剂亦可作反絮凝剂。一般，阴离子的絮凝作用大于阳离子，离子的价数越高，絮凝、反絮凝作用越强。

（四）混悬剂的制备

1.制备混悬剂的条件

以下情况可考虑制成混悬剂：①凡难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；②药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；③两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；④为了使药物产生缓释作用。但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。

2.混悬剂的制备方法

制备混悬剂时，应使混悬微粒粒度均匀、有适当的分散度，粒度均匀，以减小微粒的沉降速度，使混悬剂处于稳定状态。混悬剂的制备分为分散法和凝聚法。

（1）分散法　分散法是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散于分散介质中制备混悬剂的方法。主要制备工艺流程如图2-14所示。

采用分散法制备混悬剂时：①对亲水性药物如氧化锌、炉甘石等，一般应先将药物粉碎到一定细度，再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量；②疏水性药物制备混悬剂时，不易被水润湿，必须先加一定量的润湿剂与药物研匀后再加液体研磨混匀；③小量制备可用乳钵，大量生产可用乳匀机、胶体磨等机械。

（2）凝聚法

①物理凝聚法　物理凝聚法是将分子或离子分散状态的药物溶液，用物理方法使其在分散介质中凝聚成混悬液的方法。一般将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加至另一种不同性质的液体中，使药物快速结晶，可制成10μm以下（占80％～90％）微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。醋酸可的松滴眼剂就是用物理凝聚法制备的。

②化学凝聚法　化学凝聚法是用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。为使微粒细小均匀，化学反应在稀溶液中进行并应急速搅拌。胃肠道透视用硫酸钡就是用此法制成的。化学凝聚法现已少用。

3.典型品种实例分析

例11：复方硫黄洗剂

【处方】沉降硫黄　　　　30g

　　　　硫酸锌　　　　　30g

　　　　樟脑醑　　　　　250ml

　　　　羧甲基纤维素钠　5g

　　　　甘油　　　　　　100ml

　　　　纯化水　　　　　加至1000ml

【制法】取沉降硫黄置乳钵中，加甘油研磨成细糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。

【注释】硫黄为强疏水性药物，甘油为润湿剂，使硫黄能在水中均匀分散；羧甲基纤维素钠为助悬剂，降低微粒的沉降速度，可增加混悬液的动力学稳定性；樟脑醑为10％樟脑乙醇液，加入时应缓慢加入并急剧搅拌或研磨，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。

例12：炉甘石洗剂

【处方】炉甘石　　　　　150g

　　　　氧化锌　　　　　50g

　　　　甘油　　　　　　50ml

　　　　羧甲基纤维素钠　2.5g

　　　　纯化水　　　　　加至1000ml

【制法】取炉甘石、氧化锌，加甘油和适量纯化水共研成糊状，另取羧甲基纤维素钠加纯化水溶胀后，分次加入上述糊状液中，边加边搅拌，再加纯化水使成1000ml，混合均匀，即得。

【注释】《中国药典》规定炉甘石按干燥品计算，含氧化锌不得少于40％。因此，洗剂中含锌化合物量以ZnO计应不少于11％（15％×40％+5％）。

炉甘石与氧化锌均为水不溶的亲水性药物，能被水润湿。故先加甘油研成细糊状，再与羧甲基纤维素钠水溶液混合，使粉末周围形成水的保护膜，以阻止颗粒的聚合，振摇时易悬浮。

（五）混悬剂的质量评价

1.微粒大小的测定

混悬剂中微粒的大小不仅关系到混悬剂的质量和稳定性，也会影响混悬剂的药效和生物利用度。所以测定混悬剂中微粒的大小及其分布是评定混悬剂质量的重要指标。《中国药典》规定，除另有规定外，混悬型注射液中原料药物粒径应控制在15μm以下，含15～20μm（间有个别20～50μm）者，不应超过10％，若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀。测定微粒大小常用的方法有显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法以及漫反射法等。

2.沉降体积比的测定

沉降体积比是指沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比。测定方法：除另有规定外，用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1min，记下混悬物的开始高度H₀，静置3h，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：

　　（2-9）

式中，H₀为沉降前混悬液的高度；H为沉降后沉降面的高度。F值在0～1之间，F值越大，表示沉降物的高度愈接近混悬剂的原始高度，混悬剂愈稳定。《中国药典》规定，口服混悬剂的沉降体积比应不低于0.90。干混悬剂按各品种项下规定的比例加水振摇，应均匀分散，并照上法检查沉降体积比，应符合规定。

3.絮凝度的测定

絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用式（2-10）表示：

　　（2-10）

式中，F为絮凝混悬剂的沉降体积比；F_∞为去絮凝混悬剂的沉降体积比。絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物体积增加的倍数。如β=5.0，说明絮凝混悬剂的沉降体积比是去絮凝混悬剂的沉降体积比的5倍。混悬剂的β值愈大，絮凝效果愈好。用絮凝度评价絮凝剂的效果、预测混悬剂的稳定性，有重要价值。

4.重新分散试验

优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，从而保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。试验方法：将混悬剂置于100ml量筒内密塞，放置沉降，然后以360°、20r/min的速度转动一定时间，量筒底部的沉降物应重新均匀分散。重新分散所需转动次数越少，说明混悬剂再分散性良好。

5.流变学测定

主要是用旋转黏度计测定混悬液的流动曲线，根据流动曲线的形状确定混悬液的流动类型，用以评价混悬剂的流变学性质。