四、乳剂

（一）概述

乳剂（emulsions）系指互不相溶的两种液体混合，其中一种液体以液滴状态分散于另一种液体中形成的非均匀相液体分散体系。形成液滴的液体称为分散相（dispersed phase）、内相或非连续相，另一液体则称为分散介质、外相（externalphase）或连续相。

1.乳剂的组成

乳剂由水相（W）﹑油相（O）和乳化剂组成，三者缺一不可。其中乳化剂在乳剂的形成与稳定中发挥着极其重要的作用。此外，为增加乳剂的稳定性，乳剂中还可加入辅助乳化剂与防腐剂、抗氧剂等附加剂。

2.乳剂的分类

（1）按分散系统的组成分类

①单乳　根据乳化剂的种类﹑性质及相容积比（f），可形成水包油型（O/W型）乳剂与油包水型（W/O型）乳剂，水包油型（O/W型）或油包水型（W/O型）乳剂的主要区别见表2-6。

②复乳　系在O/W型或W/O型乳的基础上进一步乳化而形成的乳剂，如W/O/W型或O/W/O型。

（2）按分散相粒子大小分类　根据乳滴的大小，将乳剂分类为普通乳﹑亚微乳﹑纳米乳。

①普通乳（emulsions）　分散相粒子直径大小一般在1～100μm，通常外观呈不透明的乳白色液体，属于热力学不稳定系统。

②亚微乳（submicroemulsions）　其分散相粒径大小一般在0.1～1.0μm，外观不透明，呈混浊或乳状，属于热力学不稳定系统。亚微乳常作为胃肠外给药的载体。静脉注射乳剂应为亚微乳，粒径可控制在0.25～0.4μm范围内。

③纳米乳（nanoemulsions）　是粒径为10～100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，通常属热力学稳定系统。纳米乳常作为脂溶性药物和对水解敏感药物的载体。

3.乳剂的特点

乳剂作为一种药物载体，其主要的特点包括：①乳剂中液滴的分散度很大，药物吸收和药效的发挥很快，生物利用度高；②可增加难溶性药物的溶解度，如纳米乳；③可掩盖药物的不良臭味，减少药物的刺激性及毒副作用；④可提高药物的稳定性，如对水敏感的药物；⑤外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的穿透性；⑥药物制成亚微乳或纳米乳静脉给药，可使药物具有靶向作用，提高疗效。

4.乳剂的质量要求

乳剂的类型与给药途径不同，其质量要求各不相同。一般要求乳剂分散相液滴大小均匀，粒径符合规定；外观乳白（普通乳、亚微乳）或半透明、透明（纳米乳），无分层现象；无异臭味，内服口感适宜，外用与注射用无刺激性；有良好的流动性，方便使用；具有一定的防腐能力，在保存与使用中不易霉变。

（二）乳剂的形成

乳剂是由水相、油相和乳化剂经乳化制成，但要制成符合要求的稳定的乳剂，首先必须提供足够的能量使分散相能够分散成微小的乳滴，其次是提供使乳剂稳定的必要条件。

1.降低表面张力

当水相与油相混合时，用力搅拌即可形成液滴大小不同的乳剂，但很快会合并分层。这是因为形成乳剂的两种液体之间存在表面张力，两相间的表面张力愈大，表面自由能也愈大，形成乳剂的能力就愈小。两种液体形成乳剂的过程，是两相液体间新界面形成的过程。乳剂的分散度越大，新界面增加就越多，乳剂粒子的表面自由能也就越大。为保持乳剂的分散状态和稳定性，必须降低界面自由能，首先是乳剂粒子自身形成球形，以保持最小表面积；其次是最大限度地降低界面张力或表面自由能。

2.形成牢固的乳化膜

乳化剂被吸附于乳滴周围，有规律的定向排列成膜，不仅降低油、水间的界面张力和表面自由能，而且可阻止乳滴的合并。在乳滴周围形成的乳化剂膜称为乳化膜。乳化剂在乳滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢固，乳剂也就越稳定。乳化膜有三种类型。

（1）单分子乳化膜　表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面，有规律地定向排列成单分子乳化剂层，称为单分子乳化膜，增加了乳剂的稳定性。若乳化剂是离子型表面活性剂，那么形成的单分子乳化膜是离子化的，乳化膜本身带有电荷，由于电荷互相排斥，阻止乳滴的合并，使乳剂更加稳定。

（2）多分子乳化膜　亲水性高分子化合物类乳化剂，在乳剂形成时被吸附于乳滴的表面，形成多分子乳化剂层，称为多分子乳化膜。强亲水性多分子乳化膜不仅阻止乳滴的合并，而且增加分散介质的黏度，使乳剂更稳定。如阿拉伯胶作乳化剂就能形成多分子膜。

（3）固体微粒乳化膜　作为乳化剂使用的固体微粒对水相和油相有不同的亲和力，因而对油、水两相表面张力有不同程度的降低，在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴的表面，在乳滴的表面上排列成固体微粒膜，起阻止乳滴合并的作用，增加了乳剂的稳定性。这样的固体微粒层称为固体微粒乳化膜。如硅皂土和氢氧化镁等都可作为固体微粒乳化剂使用。

3.乳化剂对乳剂类型的影响

决定乳剂类型的因素很多，最主要是乳化剂的性质和乳化剂的HLB值，其次是形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。

4.相比对乳剂的影响

油、水两相的容积比简称相比（phase volume ratio）。制备乳剂时，分散相浓度一般在10％～50％，分散相的浓度超过50％时，乳滴之间的距离很近，乳滴易发生碰撞而合并或引起转相，反而使乳剂不稳定。制备乳剂时应考虑油、水两相的相比，以利于乳剂的形成和稳定。

（三）乳化剂

乳化剂是指制备乳剂时，除油相与水相外，尚需加入的能促使分散相乳化并保持稳定的物质。它是乳剂的重要组成部分，在乳剂形成、稳定性以及药效发挥等方面起重要作用。理想的乳化剂应具备：①有较强的乳化能力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜；②应有一定的生理适应能力，无毒副作用，无刺激性；③受各种因素的影响小；④稳定性好。

1.乳化剂的种类

（1）表面活性剂类乳化剂　这类乳化剂分子中有较强的亲水基和亲油基，乳化能力强，性质比较稳定，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜。这类乳化剂混合使用效果更高。

①阴离子型乳化剂　硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油等。

②非离子型乳化剂　单甘油脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、卖泽、苄泽、泊洛沙姆等。

（2）天然乳化剂　天然乳化剂种类较多，能在乳滴周围形成多分子乳化膜，且多数有较大的黏度，能增加乳剂的稳定性。大多数由于亲水性较强，能形成O/W型乳剂；胆固醇则可作为W/O型乳剂的乳化剂。使用这类乳化剂需加入防腐剂。

①阿拉伯胶　是阿拉伯酸的钠、钙、镁盐的混合物，可形成O/W型乳剂。适用于制备植物油、挥发油的乳剂，可供内服用。阿拉伯胶使用浓度为10％～15％。在pH值在4～10范围内乳剂稳定。阿拉伯胶乳化能力较弱，常与西黄芪胶、琼脂等混合使用。

②西黄芪胶　可形成O/W型乳剂，其水溶液具有较高的黏度，pH值5时溶液黏度最大，0.1％溶液为稀胶浆，0.2％～2％溶液呈凝胶状。西黄芪胶乳化能力较差，一般与阿拉伯胶合并使用。

③明胶　O/W型乳化剂，用量为油量的1％～2％。易受溶液的pH值及电解质的影响产生凝聚作用。使用时须加防腐剂。常与阿拉伯胶合并使用。

④杏树胶　为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色块状物，用量为2％～4％。乳化能力和黏度均超过阿拉伯胶。可作为阿拉伯胶的代用品。

⑤磷脂　由大豆或卵黄中提取，分别称为豆磷脂或卵磷脂，其主要成分均为卵磷脂。磷脂能显著降低油水间界面张力，乳化作用强，为O/W型乳化剂，常用量为1％～3％，可供内服或外用，精制品可供静注。精制的豆磷脂或卵磷脂可与泊洛沙姆188合用，效果更好，常用于制备静脉脂肪乳。磷脂易氧化水解，氧化物有害，需加抗氧剂。

（3）固体粉末乳化剂　一些溶解度小、颗粒细微的固体粉末，乳化时可被吸附于油水界面，形成乳剂。固体粉末与水相的接触角（θ）决定乳剂类型。θ<90°时形成O/W型乳剂，常用的乳化剂有氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等；θ>90°时形成W/O型乳剂，常用的乳化剂有氢氧化钙、氢氧化锌等。

（4）辅助乳化剂　是指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。辅助乳化剂的乳化能力一般很弱或无乳化能力，但能提高乳剂的黏度，并能增强乳化膜的强度，防止乳滴合并。能增加水相黏度的有：甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶、果胶等；能增加油相黏度的有：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。

2.乳化剂的选择

乳化剂的选择应根据乳剂的使用目的、药物的性质、处方的组成、欲制备乳剂的类型、乳化方法等综合考虑，适当选择。

（1）根据乳剂的类型选择　在乳剂的处方设计时应先确定乳剂类型，根据乳剂类型选择所需的乳化剂。O/W型乳剂应选择O/W型乳化剂，W/O型乳剂应选择W/O型乳化剂。乳化剂的HLB值为这种选择提供了重要的依据。

（2）根据乳剂给药途径选择　口服乳剂应选择无毒的天然乳化剂或某些亲水性高分子乳化剂等。外用乳剂应选择对局部无刺激性、长期使用无毒性的乳化剂。注射用乳剂应选择磷脂、泊洛沙姆等乳化剂。

（3）根据乳化剂性能选择　乳化剂的种类很多，其性能各不相同，应选择乳化性能强、性质稳定、受外界因素（如酸碱、盐、pH值等）的影响小、无毒无刺激性的乳化剂。

（4）混合乳化剂的选择　乳化剂混合使用可改变HLB值，以改变乳化剂的亲油亲水性，使其有更大的适应性；也可增强乳化膜的牢固性和乳剂的黏度，改善乳剂的稳定性。如磷脂与胆固醇混合比例为10:1时，可形成O/W型乳剂，比例为6:1时则形成W/O型乳剂；油酸钠为O/W型乳化剂，与鲸蜡醇、胆固醇等亲油性乳化剂混合使用，可形成络合物，增强乳化膜的牢固性，并增加乳剂的黏度及其稳定性。乳化剂混合使用，必须符合油相对HLB值的要求，若油相的HLB值为未知，可通过实验加以确定。

（四）乳剂的稳定性

乳剂通常属热力学不稳定的非均匀相分散体系，常易发生下列变化。

1.分层

乳剂的分层系指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象，又称乳析。分层是由分散相和分散介质之间的密度差造成的。乳滴上浮或下沉的速度符合Stoke's公式。乳滴的粒子愈小，上浮或下沉的速度就愈慢。减小分散相和分散介质之间的密度差，增加分散介质的黏度，都可以减小乳剂分层的速度。分层的乳剂经振摇后仍能恢复成均匀的乳剂。

2.絮凝

乳剂中分散相液滴由于某些因素的作用使其荷电减少，ζ电位降低，发生可逆的聚集现象称为絮凝。乳剂中电解质与离子型乳化剂的存在是絮凝的主要原因。絮凝状态仍保持乳滴及其乳化膜的完整性，故絮凝现象具有可逆性。由于乳剂的絮凝作用，限制了乳滴的移动并产生网状结构，可使乳剂处于高黏度状态，有利于乳剂稳定。絮凝与乳滴的合并是不同的，但絮凝状态进一步变化也会引起乳滴的合并。

3.转相

由于某些条件的变化使乳剂的类型由O/W型转变为W/O型或由W/O型转变为O/W型的变化称为转相。转相主要是由于乳化剂的性质改变而引起的。如油酸钠是O/W型乳化剂，遇氯化钙后生成油酸钙，变为W/O型乳化剂，乳剂则由O/W型变为W/O型。向乳剂中加入相反类型的乳化剂也可使乳剂转相。

4.合并与破裂

合并是指乳剂中分散相周围有乳化膜存在，但乳化膜出现部分破裂导致乳滴变大的现象。乳剂中乳滴大小是不均一的，小乳滴通常填充于大乳滴之间，可使乳滴易于聚集而引起合并。若增加分散介质的黏度，则可降低液滴的合并速度。

破裂是指液滴合并不断进行，最后发生油水完全分层的现象。乳剂破裂后，由于液滴周围的乳化膜被完全破坏，虽经振摇亦不能恢复成原来乳剂的状态，故破裂是一个不可逆过程。

5.酸败

乳剂受光、热、空气及微生物等因素的影响，使油相或乳化剂等发生变化而引起变质的现象称为酸败。可加入抗氧剂与防腐剂等防止氧化或延缓酸败的发生。

（五）乳剂的制备

1.乳剂的制备方法

（1）油中乳化剂法（emulsifier in oil method）又称干胶法　本法先将乳化剂（胶）分散于油相中，研匀后加水相制备成初乳，然后稀释至全量。在初乳中油、水、胶的比例是：植物油为4:2:1，挥发油为2:2:1，液体石蜡为3:2:1。本法适用于阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄芪胶的混合胶。

（2）水中乳化剂法（emulsifier in water method）又称湿胶法　本法先将乳化剂分散于水中研匀，再将油加入，用力搅拌使成初乳，加水将初乳稀释至全量，混匀，即得。初乳中油水胶的比例与上法相同。

（3）新生皂法（nascent soap method）　将油水两相混合时，两相界面上生成的新生皂类产生乳化的方法。植物油中含有硬脂酸、油酸等有机酸，加入氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等，在高温下（70℃以上）生成的新生皂为乳化剂，经搅拌即形成乳剂。生成的一价皂则为O/W型乳化剂，生成的二价皂则为W/O型乳化剂。本法适用于乳膏剂的制备。

（4）两相交替加入法（alternate addition method）　向乳化剂中每次少量交替地加入水或油，边加边搅拌，即可形成乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。当乳化剂用量较多时，本法是一个很好的方法。

（5）机械法　将油相、水相、乳化剂混合后用乳化机械制备乳剂的方法。机械法制备乳剂时可不用考虑混合顺序，借助于机械提供的强大能量，很容易制成乳剂。

2.常用乳化器械

（1）搅拌乳化装置　小量制备可用乳钵，大量制备可用搅拌装置，分为低速搅拌乳化装置和高速搅拌乳化装置。低速搅拌乳化装置常用于工业生产乳剂时初产品（粗乳）的制备，高速搅拌乳化装置则可使初乳在很高转速下进一步细小化。

（2）乳匀机　是在很高压力下，将初乳通过均质器的窄缝，因而产生强大的挤压与剪切作用，使初乳的液滴变成很细小的乳滴。工业生产中常用于静脉乳剂的制备。

（3）胶体磨　利用高速旋转的转子和定子之间的缝隙产生强大剪切力使液体乳化，主要用于细乳（一般需反复研磨几次）及含不溶性固体药物乳剂的制备。

（4）超声波乳化装置　利用10～50kHz高频振动来制备乳剂，可制备O/W和W/O型乳剂，但黏度大的乳剂不宜用本法制备。

3.典型处方与分析

例10：鱼肝油乳

【处方】鱼肝油　　　　　　500ml

　　　　阿拉伯胶细粉　　　125g

　　　　西黄芪胶细粉　　　7g

　　　　糖精钠　　　　　　0.1g

　　　　挥发杏仁油　　　　1ml

　　　　羟苯乙酯　　　　　0.5g

　　　　纯化水　　　　　　加至1000ml

【制法】将阿拉伯胶细粉与鱼肝油研匀，一次加入250ml纯化水，用力沿一个方向研磨制成初乳，加糖精钠水溶液﹑挥发杏仁油﹑羟苯乙酯醇液，再缓缓加入西黄芪胶胶浆，加纯化水至全量，搅匀，即得。

【注释】本品用于维生素A、维生素D缺乏症。处方中鱼肝油既是药物又是油相，阿拉伯胶为O/W型乳化剂，故制成的鱼肝油乳为O/W型乳剂。制法中，采用干胶法进行乳化，较易形成乳滴细小的乳剂；于初乳中加入西黄芪胶胶浆作为辅助乳化剂，可增加水相的黏度，有利于乳剂的稳定；加入糖精钠与杏仁油，可改善鱼肝油乳的口感；羟苯乙酯为防腐剂，因其水中溶解度较小，故用少量乙醇配成醇溶液加入。

（六）乳剂的质量评价

乳剂由于种类较多，给药途径与用途不一，目前尚无统一的质量标准。可根据具体品种的情况，选用下列考察乳剂物理稳定性的方法，对乳剂质量进行一定的评价。

1.乳剂粒径的测定

乳剂粒径大小是衡量乳剂质量的重要指标。不同用途的乳剂对粒径大小要求不同，如静脉用乳状液型注射液中90％的乳滴粒径应在1μm以下，不得有大于5μm的乳滴。其他用途的乳剂粒径也都有不同要求。

2.分层现象的观察

乳剂经长时间放置，粒径变大，进而产生分层现象。这一过程的快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标。为了在短时间内观察乳剂的分层，用离心法加速其分层。《中国药典》（2015年版）规定，口服乳剂以半径为10cm的离心机每分钟4000转的转速（约1800×g）离心15min，不应有分层现象。

3.乳滴合并速度的测定

乳滴合并速度符合一级动力学规律，其直线方程为：

lgN=lgN₀-Kt/2.303　　（2-6）

式中，N，N₀分别为t和t₀时间的乳滴数；K为合并速度常数；t为时间。测定随时间t变化的乳滴数N，求出合并速度常数K，K值愈大，表明乳滴合并速度愈快，乳剂愈不稳定，故可用K值大小来评估乳剂的稳定性。

4.稳定常数的测定

乳剂离心前后光密度变化百分率称为稳定常数，用K_e表示，其表达式如下：

　　（2-7）

式中，A₀为未离心乳剂稀释液的吸光度；A为离心后乳剂稀释液的吸光度。测定方法：取乳剂适量于离心管中，以一定速度离心一定时间，从离心管底部取出少量乳剂，稀释一定倍数，以纯化水为对照，用比色法在可见光某波长下测定吸光度A，同法测定原乳剂稀释液吸收度A₀，代入公式计算K_e。离心速度和波长的选择可通过试验加以确定。K_e值愈小，乳剂愈稳定。本法是研究乳剂稳定性的定量方法。