三、药物的溶解度
1.有关溶解的几个基本概念
（1）溶解 溶质（固体、液体或气体）以分子或离子状态均匀分散在溶剂中形成溶液的过程即为溶解。相似者相溶为溶解的一般规律，也就是说通常情况下，溶质与溶剂极性程度相似的可以相溶。
（2）溶解度 即在一定的温度和压力下，溶质在一定量的溶剂中溶解的最高量。一般以100g溶剂中能溶解物质的质量（g）来表示。对液体溶剂来说，溶解度也可以一份溶质（1g或1ml）溶于若干体积（ml）溶剂中表示。如苦杏仁苷在水中的溶解度为1:12，即1g苦杏仁苷溶于12ml水中。为了使简单易懂，药物溶解度经常以近似溶解度表示。《中国药典》（2015年版）描述了七种近似溶解度，即极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶（如表2-4所示）。
表2-4 《中国药典》（2015年版）对药品近似溶解度的解释
（3）溶出速度 药物在单位时间内的溶解量即为溶出速度。药物能否发挥疗效，除与溶解度有关外，还与溶出速度有关。对于难溶性固体药物，其显效的快慢基本上取决于药物的溶出速度。
2.影响药物溶解度的因素
影响药物溶解度的因素很多，主要有以下几个方面。
（1）药物与溶剂的极性 影响药物溶解度的重要因素是药物与溶剂的极性。根据“相似者相溶”的溶解规律，药物的极性与溶剂极性相近或相似时才能相溶。水是极性最强的溶剂，可溶解离子型或其他极性大的药物。另外水中加入醇类可调节溶剂的极性，以适应溶解的需要。乙醚、石油醚等极性小的溶剂，可溶解极性小的脂溶性物质。
（2）温度 大部分固体物质的溶解度随着温度升高而显著增大，如硝酸钾、硫酸铜等；有少数固体物质的溶解度受温度的影响很小，如食盐；此外，有极少数固体物质的溶解度随温度升高而减小，如硫酸锂、氢氧化钙等。温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热（ΔHs>0）还是放热（ΔHs<0）。ΔHs为溶解焓，当ΔHs>0时，表示溶解是吸热过程，溶解度随温度升高而升高；相反，如果ΔHs<0时，表示溶解是放热过程，溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：
（2-2）
式中，S1，S2为分别在温度T1和T2下的溶解度；ΔHs为溶解焓，J/mol；R为摩尔气体常数。若已知溶解焓ΔHs与某一温度下的溶解度S1，则可由式（2-2）求得T2下的溶解度S2。
（3）药物的晶型 多晶型现象在有机药物中广泛存在。同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型（polymorphism）。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例如维生素B2有三种晶型，在水中溶解度分别为：Ⅰ型，60mg/L；Ⅱ型，80mg/L；Ⅲ型，120mg/L。
无定型（amorphous forms）为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。
假多晶型（pseudopolymorphism）是指药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物（假多晶型物）。如溶剂为水，即为水合物。同一药物的不同溶剂化物以及非溶剂化物之间，由于结晶结构的改变影响晶格能，可表现出不同的熔点、溶解度和溶解速度，从而影响药物的生物利用度。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物<无水物<有机化物的顺序排列。例如琥珀酸磺胺嘧啶水合物的溶解度为10mg/100ml，无水物溶解度为39mg/100ml，戊醇溶剂化物溶解度为80mg/100ml。
（4）粒子大小 一般情况下，粒子大小与溶解度无关，但当药物粒径处于微粉状态时，药物溶解度随粒径减少而增加。
（5）pH值与同离子效应
①pH值的影响 多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在水中溶解度受pH值影响很大。对于弱酸性药物，若已知pKa和特性溶解度S0，由式（2-3）即可计算在任何pH值条件下的表观溶解度S，亦可以求得弱酸沉淀析出的pH值，以pHm表示。
（2-3）
对于弱碱性药物，若已知pKa和S0，由式（2-4）即可计算弱碱在任何pH值下的溶解度S。也可通过此公式，计算出弱碱性药物一定浓度的溶液，药物游离析出的溶液最高pH值。也就是说，溶液的pH值高于计算值时弱碱性药物就会游离析出，即为弱碱溶解时的最高pH值，以pHm表示。
（2-4）
②同离子效应 两种含有相同离子的盐（或酸、碱）溶于水时，它们的溶解度（或酸度系数）都会降低，这种现象叫做同离子效应。根据同离子效应理论，若药物为解离型或盐型组分，则溶液中与其相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在0.9％氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。
（6）第三种物质的影响 加入增溶剂、助溶剂等附加剂可增加药物的溶解度，如碘在水中溶解度为1:2950，如10％的碘化钾，可明显增加碘在水中溶解度，能配成含碘5％的水溶液。增溶剂不仅可以增加难溶性药物的溶解度，而且有防止药物氧化和水解的作用，增加药物制剂的稳定性。
3.影响药物溶出速度的因素
药物的溶出过程包括两个连续的阶段，首先是溶质分子从固体表面溶解，形成饱和层，然后在扩散作用下经过扩散层，再在对流作用下进入溶液主体内。固体药物的溶出速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：
（2-5）
式中，dC/dt为溶出速度；A为固体的表面积；CS为溶质在溶出介质中的溶解度；C为t时间溶液中溶质的浓度；D为溶质在溶出介质中的扩散系数；V为溶出介质的体积；h为扩散层的厚度。
影响溶出速度的因素可根据Noyes-Whitney方程分析。
（1）固体的表面积 同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状的药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。
（2）温度 温度升高，药物溶解度CS增大、扩散增强、黏度降低，溶出速度加快。
（3）溶出介质的体积 溶出介质的体积小，溶液中药物浓度高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。
（4）扩散系数 药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的黏度和药物分子大小的影响。
（5）扩散层的厚度 扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。
4.增加药物溶解度的方法
（1）加入增溶剂 药物在水中因加入表面活性剂而使溶解度增加的现象称为增溶。具有增溶作用的表面活性剂称为增溶剂。
①影响增溶的因素
a.增溶剂的性质 增溶剂的种类不同可以影响增溶量的多少，即使属于同系物的增溶剂，也常因分子量的差异而有不同的增溶效果。增溶剂的碳链越长（同系物），其增溶量也越多。增溶剂的HLB值一般应在15～18，目前认为，对于极性或半极性药物，非离子型增溶剂的HLB值越大，其增溶效果也越好。但对极性低的溶质，结果相反。例如吐温类对于非极性的维生素A的增溶作用是HLB值越大，增溶效果越好，但对弱极性的维生素A棕榈酸酯却相反。
b.被增溶物质的性质 一般在同系物中，被增溶物质的分子量越大，被增溶量越小，因为增溶剂所形成的胶团体积是固定的，被增溶物质的分子量越大，则其摩尔体积也越大，在增溶剂浓度一定时，被增溶量越小。
c.加入顺序 一般是将增溶剂先加入到被增溶物质中，然后再加溶剂稀释至全量。否则增溶效果不好。
d.增溶剂的用量 增溶剂的用量至少要在cmc以上才能发挥增溶作用，随着增溶剂用量增大，增溶质的溶解度也增大。
②增溶剂的使用方法 先将增溶剂与被增溶物质混合，必要时加入少量的水，使其完全溶解，再与吸附剂及溶剂混合，可使增溶量增加。若将增溶剂先溶于水，再加入被增溶物质，则不容易达到预期结果。例如用聚山梨酯80为增溶剂，对维生素A棕榈酸酯进行增溶试验表明如将聚山梨酯80先溶于水，再加入维生素A棕榈酸酯，维生素A棕榈酸酯几乎不溶；而先将维生素A棕榈酸酯与聚山梨酯80混合，待完全溶解后，再加入水中稀释能很好溶解。
③使用增溶剂的注意事项
a.表面活性剂的毒副作用 内服制剂应选用毒性较小的表面活性剂作增溶剂，而注射液则选用毒性与溶血性更小的表面活性剂作增溶剂。
b.增溶剂对药物作用及稳定性的影响 含有表面活性剂的药剂常能改善药物的吸收和增强其生理作用。被增溶药物被包藏在增溶剂胶团内，使与外界接触减少，防止了药物氧化、水解，从而增加了制剂的稳定性。
（2）使用助溶剂 助溶是指由于第三种物质的存在而增加难溶性药物在某种溶剂（一般为水）中的溶解度而不降低活性的现象。这“第三种”物质被称为助溶剂，一般认为，助溶剂能与难溶性的药物形成络合物、有机分子复合物和通过复分解而形成可溶性盐类等而增加药物溶解度。例如碘在水中的溶解度为1:2950，而在10％碘化钾水溶液中可制成含碘达5％的水溶液，这是因为碘化钾与碘形成可溶性络合物而增大碘在水中的溶解度。咖啡因在水中的溶解度为1:50，用苯甲酸钠可生成苯甲酸钠咖啡因分子复合物，其溶解度增大到1:1.2；茶碱在水中的溶度为1:120，加入乙二胺可形成氨茶碱，溶解度为1:5。
助溶剂的种类较多，其助溶机理复杂，有许多机理尚不清楚。因此，关于助溶剂的选择尚无明确的规律可循。一般只能根据药物的性质，选用与其能形成水溶性的分子间络合物、复盐或缔合物的物质作为助溶剂。这些络合物、复盐或缔合物能被人体吸收，在体液中释放药物而发挥作用。
（3）制成盐类 一些难溶性的弱酸、弱碱，可使其成盐而增大溶解度。对于弱酸性药物如含有磺酰胺基、亚胺基、羧基等酸性基团者，常用碱或有机胺，与其作用生成溶解度较大的盐。对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸，与其作用生成盐。同一种弱酸性或弱碱性药物用不同的碱或酸制成盐，其溶解度不同。一般来说，有机酸的钠盐或钾盐的溶解度都很大。
对于不同的弱酸或弱碱成盐后除考虑到溶解度满足临床应用外，还应考虑溶液pH值、稳定性、吸湿性、毒性、刺激性及疗效等因素。
（4）应用潜溶剂 有的溶质在混合溶剂中的溶解度要比其在各单一溶剂中的溶解度大，这种现象称为潜溶，所使用的混合溶剂称为潜溶剂。例如氯霉素在水中的溶解度为0.25％，若用水中含有25％的乙醇和55％甘油的混合溶剂，则可制成12.5％的氯霉素溶液供注射用，且具有一定的防冻能力。这种现象被认为是由于两种溶剂对分子间不同部位的作用而致。
常用的潜溶剂是由水和一些极性溶剂组成，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。在生产中主要根据使用目的来选择潜溶剂。如苯巴比妥难溶于水，制成钠盐能溶于水，但水解后产生沉淀和变色；若用聚乙二醇与水的混合溶剂，溶解度增大而且稳定。
（5）改变部分化学结构 某些难溶性药物常在其分子结构中引入亲水性基团，增加其在水中的溶解度。但要注意，有些药物引入亲水性基团后，水溶性增大，其药理作用可能有所改变。