阿司匹林——百年名药的“罗生门”

早在公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退热。此后柳树皮提取物一直被收入西方药典。

英国一位传教士爱德华·斯通（Edward Stone，1702—1768），在一次乡间散步时，疟疾发作的他感到身上有些难受，便从身边一棵柳树上揭下一块树皮咀嚼，希望柳树皮的苦味可以减少不适感。没想到过了一会儿真的有效了。那时人们已经知道金鸡纳树皮中的奎宁可治疗疟疾，于是斯通设想柳树皮中也有治疗疟疾的物质，并开始这方面的研究。斯通花了5年时间收集柳树皮，提取有效成分并在人们身上验证。他于1763年，分离得到了水杨酸溶液，并写信向英国皇家学会主席介绍了自己的成果，这封信后来被保留在英国的博物馆内。

1827年，柳树皮中的活性成分水杨苷被分离、纯化了出来。随后几年，化学家在不同的植物中提取到了相应的水杨苷成分，但提取工艺复杂，并且产率很低。

1853年，曾在李比希实验室工作过的法国化学家查尔斯·弗雷德里克·热拉尔（Charles Frederic Gerhardt，1816—1856）成功制备了乙酰水杨酸。他研究各种酸酐的合成与性能，有一次他把乙酰氯与水杨酸钠混合加热，得到一个新产物，他称之为水杨酸乙酸酐，但产物并不纯，而且他没有进一步加以分析。1859年，化学家冯·希尔曼（von Gilm）用水杨酸和乙酰氯合成了纯的乙酰水杨酸。1869年，其他化学家重复了两人的实验后得出结论，两个人得到的产物是相同的。但是，这一物质的药理作用仍没有被发现。

19世纪80年代，德国的染料工业发展迅速，并且煤焦油工业也开始发展，大量化学物质被合成。其中不乏具有药理活性的新物质。卡乐公司的乙酰苯胺（Antifebrine，退热冰）原本是一个染料衍生化合物，1886年偶然发现其有解热镇痛作用，被推向药品市场后大卖。

这一药物鼓舞了化学家弗雷德里希·卡尔·杜伊斯贝格（Friedrich Carl Duisberg，1861—1935）。杜伊斯贝格曾在阿道夫·冯·拜耳的实验室学习，1883年应聘到弗雷德拜耳公司（Friedr. Bayer & Co.，即拜耳公司前身）的法本沃克（Farbenwerke）染料工厂。在乙酰苯胺被发现之后，他说服公司高层，也开始进军解热镇痛药研究。很快，在他的带领下，1887年，解热镇痛药非那西丁（phenacetin）被研发出来，接着镇静药索佛那（sulfonal，丙酮二乙基砜）和甲基砜（trional）在1988年被推向市场。这些成功使杜伊斯贝格在拜耳公司一路升迁，于1890年担任研究部门负责人，并进入董事会。他于1900年担任公司CEO。第一次世界大战后，他主导拜耳公司等5家德国主要化学企业，合并为IG法本（IG Farben）这一当时世界排名第四的大公司。

德国化学家费利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann）于1894年加入了拜耳公司，1897年8月，他在药学部主管亚瑟·艾兴格林（Arthur Eichengrün）指导下进行合成奎宁的研究，不过在这一过程中，他在乙酸环境中乙酰化水杨酸，合成了乙酰水杨酸（阿司匹林）这一百年名药。艾兴格林将包括水杨酸在内的几种化学品送到公司的药理组进行初步试验，认为其中乙酰水杨酸的效果最佳。但是药理组负责人海因里希·德莱塞（Heinrich Dreser，1860—1924）认为乙酰水杨酸对心脏有害，拒绝进行临床试验。于是艾兴格林首先在自己身上进行试验，觉得乙酰水杨酸无害，然后递交给同事，召集医生秘密地进行临床试验。试验的结果非常好，但德莱塞仍认为该产品没有价值。

在拜耳公司研究负责人杜伊斯贝格的干预下，公司才开始全面评估乙酰水杨酸。之后，德莱塞改变了看法，在1899年发表一篇介绍这个新药发现经过的文章，并取名为阿司匹林（Aspirin），文章中既没有提艾兴格林，也没有提霍夫曼。当年，本品以瓶装粉剂上市，很快被推广到全世界^[2]。

德莱塞是三人中唯一一个从阿司匹林销售中获利的人。艾兴格林、霍夫曼和公司签的协议是他们将从他们发明的专利产品中获得专利费。而德莱塞和公司的协议是任何由他引进的产品他都能从销售中分成。不过，霍夫曼在阿司匹林上市后，从研发部门转到销售部门工作，并在1934年提出，自己研发阿司匹林是为了治疗老父亲的风湿病。这受到纳粹当局的吹捧，因为艾兴格林是犹太人，正受当局迫害。于是拜耳公司也把这个故事传遍全世界，以提高本品的销量。

艾兴格林还同时主持了另一个药品的研发，即银粒子蛋白（silver proteinate，商品名为Protargol），通过银酸盐与白蛋白结合而成，用于染色。后来发现对细菌有作用，便用来治疗淋病，于1897年上市。

“二战”结束后，大约在1949年，艾兴格林提出自己是阿司匹林的发明人，但不久他就去世了。后来，英国医药史学家沃尔特·斯尼德（Walter Sneader）几经周折获得德国拜耳公司的特许，查阅了公司实验室的档案，宣布艾兴格林为发明人。

艾兴格林除参与新药开发，还与西奥多·贝克尔（Theodore Becker）一起，于1903年开发出第一个可溶性的醋酸纤维素。在阿司匹林上市后，他便转向研究塑料、油漆、人造纤维等。他在塑料注射成型技术方面也有贡献。

而拜耳公司是建于1863年的一家化工小公司，原来主要是生产染料。在19世纪80年代后期，拜耳公司转而研究化学制药，获得了巨大成功。不过，第一次世界大战对拜耳公司造成了不小的损失，美国没收了拜耳公司的海洛因、阿司匹林等商标权。阿司匹林的生产原料之一苯酚（还可以应用于塑料、火药等工业）的主要供应商英国还对德国进行封锁，拜耳公司不得不利用德国间谍从美国以生产消毒剂名义进口原料。

民国影星阮玲玉为阿司匹林代言。图中英文指治疗头痛、流感、发热、伤风

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第一次世界大战后，阿司匹林再度红火，还分销到中国市场。民国影星阮玲玉就做过阿司匹林的代言人，为其做广告。阿司匹林在中国取得不小的成功，1936年，拜耳公司还开始在上海生产阿司匹林。可以说，巴比妥、阿司匹林等药物的成功，奠定了拜耳公司在世界制药业的地位。