解痉催眠药巴比妥：GMP（良好生产规范）的推手

1864年12月6日，德国化学家阿道夫·冯·拜耳（Adolf von Baeyer，1835—1917，1905年诺贝尔化学奖获得者）利用动物的尿素与丙二酸二乙酯（苹果酸衍生酯）合成了巴比妥酸（barbituric acid）。但当时拜耳并未发现它有什么实用价值，于是把它放在了一边。

直到1903年，拜耳的学生，当时在拜耳公司担任顾问的化学家赫尔曼·埃米尔·路易·菲舍尔（Hermann Emil Louis Fischer，1852—1919，1902年诺贝尔化学奖获得者）和上文提到的德国医学家梅灵[（Joseph von Mering），切除狗的胰岛后，得到了高血糖的狗，这导致后来胰岛素的发现]发现了二乙基乙酰脲（diethylacetylurea）可以非常有效地使狗进入睡眠状态。它是以乙醇钠为催化剂，通过冷凝的二乙基丙二酸乙酯与尿素反应而生成的。

作为医生的梅灵在寻找一个比水合氯醛更好的催眠药，他合成了一个对狗有催眠效果的化合物，但由于对化学不精通，所以他咨询了菲舍尔，请菲舍尔帮助确证自己所推测的化合物的结构是否正确，分析其化学性质，并进一步纯化它。菲舍尔精通碳水化合物，重复了他的实验，并合成了几个化学结构相关的药物，其中包括效果更好的二乙基巴比妥酸（5,5-diethylbarbituric acid）。然后菲舍尔和梅灵于1903年共同发表了结果，并且又以巴比妥（barbital）为名申请了专利^[1]。

1904年，拜耳公司把巴比妥作为镇静催眠药推向市场，商品名为“Veronal”。1912年，拜耳公司又推出了苯巴比妥（phenobarbital，商品名为Luminal）。另外一个可溶的巴比妥盐则被先灵公司（Schering）以商品名Medinal推向市场。它一直应用到20世纪60年代，才被后来上市的苯二氮类药物取代。

巴比妥被推向市场后，一位年轻的医生阿尔弗雷德·豪普特曼（Alfred Hauptmann，德国神经学家）发现，癫痫患者服用本药后，癫痫发作次数明显减少了，它的效果远比溴化钾要好。但他也同时发现，患者一旦断药，癫痫发作会比以前更频繁。于是巴比妥类药物开始应用于解痉治疗。

在随后的应用过程中，临床医生们又发现，巴比妥还可以治疗新生儿黄疸。不过，这种用法于20世纪50年代光疗法被发现后终止。

另外，巴比妥药还因一起严重的药品安全事故促进了《良好生产规范》（GMP）颁布实施。1940年12月，温斯洛普化学公司（Winthrop Chemical）在生产磺胺噻唑时，使用了未清洁的苯巴比妥生产设备，结果使得磺胺噻唑片中混有苯巴比妥，每片苯巴比妥剂量达到350mg，这是引起成人嗜睡剂量的2倍。这一药物上市后导致数百人死亡，所引发的公众的强烈反应也加快了GMP的实施。