一、药物分子合成步骤
进行一个药物分子的合成设计工作往往需要三个步骤,即分子考察、逆合成分析和正向检查。这三个步骤各有侧重,后者以前者为依据,具有严密的逻辑关系。
1.分子考察 考虑对一个特定药物进行合成,第一步是对这个药物分子的结构特征和理化性质进行收集和考察,由此可以简化合成中的问题或避免不必要的弯路。例如,非甾体雌激素药物己烯雌酚(diethylstilbestrol,2-2)的分子带有明显的对称性,因此可以考虑只合成一部分结构单元,采用分子对接的方法合成目标药物分子,从而简化合成步骤(详见分子对称法);而在考虑前列腺素E2(2-3)的合成时,由于已知分子中β-羰基酮体系是不稳定的,因此可以安排在合成的最后几步形成这一结构单元,使其避免经历较多的化学反应。
分子考察是极为重要的阶段,通过分子考察可确定分子特有的骨架结构,从而得到基本的转换方式(见第四节“基于转换方式的合成策略”叙述)。
2.逆合成分析 进行药物分子合成的第二步是以上述分析为基础,从药物本身出发,一步步倒推出合成此药物的各种合成路线和起始原料,也就是我们通常所说的逆合成法(retrosynthesis)。逆合成分析过程要求:
(1)每步都有合理且合适的反应机理和合成方法。
(2)整个合成要做到最大可能的简单化。
(3)有被认可的(即市场能供应的)原料。
重复和交替使用转化过程,就可以推导出合成目标药物分子所需的起始原料。具体做法就是一步一步地进行逆合成分析,最终推导出合成此目标化合物的可能路线和易得的起始原料。每一步逆合成可以得出若干个合成子,由合成子再推导得到试剂或反应底物,如果此试剂或反应底物仍然难得,则再进行进一步的逆合成。
例如,局麻药物普鲁卡因(procaine,2-4)的转化分别经历了两次官能团的转化和一次分子骨架的转化,最终得到起始原料对硝基甲苯(2-8)(图2-3)。
图2-3 普鲁卡因的逆合成分析
在合成普鲁卡因(2-4)的过程中,以重铬酸钠氧化对硝基甲苯(2-8),生成对硝基苯甲酸(2-6),再与二乙胺基乙醇(2-7)进行酯化反应,经二甲苯共沸脱水得硝基卡因(2-5),(2-5)再于稀盐酸中用铁粉还原即得产物(图2-4)。
图2-4 普鲁卡因的合成
推导合成子的目的是为了合成设计服务,由于推导出的有些合成子所依据的转化、分拆还不存在相应的反应,因此一般没必要推导出所有可能的合成子。我们使用E.J.Corey本人使用过的例子来说明这个问题:
图2-5给出了目标分子的几种可能的分拆方式,由此得到一系列合成子:
图2-5 目标分子(2-9)分拆的可能性
但这些推导出的合成子,仅有d和e具有实际应用价值,由两种合成子推导出的相应易得试剂经Michael加成,即得目标产物(图2-6)。
图2-6 目标分子(2-9)合成途径
从逆合成分析过程中得到实用的合成子和易得的中间体或原料,需要大量的实际工作经验,所幸的是有机合成化学家已从已知合成工作实践中总结了许多规律,可以作为我们药物合成设计的有益借鉴(见后“基于转换方式的合成策略”叙述)。
设计药物分子的合成路线是比较困难的问题,即使结构不太复杂的药物分子,在它们的合成过程中也总包含有骨架与官能团的变化,这样就产生了一个问题:在解决骨架与官能团都有变化的合成问题时应该先考虑什么。化合物的性质主要是由分子的官能团决定的,但是在解决骨架与官能团都有变化的合成问题时,要优先考虑骨架的形成,这是因为官能团是附着于骨架上的,骨架建立不起来,官能团就没有根基。
考虑骨架的形成时,首先研究目标分子的骨架是由哪些较小单元的骨架、通过哪些成键反应结合而成的,较小单元的骨架又是由哪些更小的碎片骨架、通过何种成键反应结合而成的。依此顺序推断下去,直到得出最小碎片的骨架,也就是应该使用原料的骨架。
但是考虑骨架形成的过程中又不能脱离官能团。碳骨架的形成和官能团的运用是两个不同的方面,两者相对独立但又相互联系:碳骨架只有通过官能团的运用才能装配——反应是在官能团上发生的,或是在由于官能团的影响而产生的活跃部位(如羰基或双键)上发生的,因此应时刻考虑官能团对整个分子结构的影响,特别是在建立碳-碳键之前,应先建立碳-杂键(碳-杂键基本是由于官能团反应形成的)。
3.正向检查 路线设计是药物合成工作的起始工作,也是最重要的一环。在对分子结构特征和理化性质收集、考察及进行逆合成分析,设计出初步的合成路线之后,路线设计的第三步工作就是在此逆合成分析设计的基础上进行正向检查,确定合成路线的切实可行性,这时主要是对合成所涉及的化学反应进行进一步的考查,保证合成路线的顺利完成。