第二节　免疫系统简介

免疫系统是机体执行免疫功能的结构基础。免疫系统各个组成部分彼此依存，协调一致，共同作用，发挥着免疫反应和免疫调节等功能。免疫系统与神经系统、内分泌系统一起，构成调节复杂的神经-内分泌网络系统。各系统相互影响、相互调节，为维持机体内环境的相对稳定发挥着重要的作用。

一、免疫系统的构成

免疫系统由固有免疫系统和适应性免疫系统两部分组成。

（一）固有免疫系统的构成

固有免疫系统完成固有免疫（innate immunity）功能。固有免疫亦称先天性免疫（congenital immunity）、天然免疫（native immunity）或非特异性免疫（nonspecific immunity），指个体出生后随遗传而来的免疫力。固有免疫系统主要由屏障系统、固有免疫细胞和体液因子构成。

1.屏障系统（barrier system）　涉及机体特定部位的组织结构及其特有的物理、化学、生物学因素构成的防御结构，即物理屏障、化学屏障和生物学屏障。主要有：①皮肤黏膜屏障。健康完整的皮肤和黏膜是阻挡微生物的机械屏障；皮肤和黏膜的分泌物有多种杀菌和抑菌物质，如汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸、胃液中的胃酸，再如呼吸道、消化道和泌尿生殖道所分泌黏液中的溶菌酶、抗菌肽等。②血脑屏障、胎盘屏障和血-胸腺屏障。可有效阻止病原菌进入神经系统或胎儿体内。

2.固有免疫细胞　由单核-巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、某些淋巴细胞、粒细胞、肥大细胞等构成。具有识别谱宽泛的模式识别受体（PRR）或类似功能的受体，识别和结合对应分子组分而活化，并通过吞噬、细胞内杀灭机制及细胞毒作用等方式清除病原体及自身死亡细胞的功能。

3.体液因子　由补体系统（complement system）、凝集素、C反应蛋白、干扰素、细胞因子等，以及具有溶解、杀伤及抑制病原体作用的溶菌酶、防御素、乙型溶素等碱性蛋白与多肽等构成。可直接抑杀病原体或以介导炎症等方式参与清除病原体的分泌蛋白。

（二）适应性免疫系统的构成

适应性免疫系统完成适应性免疫（adaptive immunity）功能。适应性免疫亦称获得性免疫（acquired immunity）、特异性免疫（specific immunity），指个体受抗原刺激后获得的特异性免疫功能。适应性免疫系统主要由免疫器官、免疫细胞和免疫分子三部分组成。

1.免疫器官　分为中枢免疫器官和外周免疫器官（图1-1）。中枢免疫器官包括骨髓、胸腺，是免疫细胞发生和分化、发育和成熟的场所；外周免疫器官包括淋巴结、脾脏及黏膜/皮肤相关淋巴组织等，是成熟免疫细胞定居的部位。

2.免疫细胞　免疫细胞是免疫应答的主要执行者，包括在胸腺分化形成的T淋巴细胞和在骨髓分化形成的B淋巴细胞。其发挥功能尚需树突状细胞、单核-巨噬细胞等抗原提呈细胞辅助才启动，形成效应也常有其他固有免疫细胞参与。

3.免疫分子　包括参与介导免疫细胞对抗原识别、清除及免疫细胞间相互作用的分子，主要可分为表达于免疫细胞膜表面的膜分子和分泌型的可溶性分子。前者如T、B细胞膜表面的抗原受体（TCR、BCR）、CD分子、黏附分子、主要组织相容性分子和各类受体分子（如补体受体、细胞因子受体）等；后者如免疫球蛋白和细胞因子等。

二、免疫器官

（一）中枢免疫器官

1.骨髓（bonemarrow）　骨髓是造血器官，也是各类血细胞和免疫细胞的发源地。

（1）骨髓的结构　骨髓位于骨髓腔内，由造血组织和血窦构成，具有活跃的造血功能。造血组织由基质细胞（网状细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞等）和造血细胞构成。基质细胞与其分泌的多种细胞因子为造血细胞的分化发育提供了微环境，造血干细胞则依赖于此环境分化发育。

（2）骨髓的功能　骨髓具有多种功能：①是各类血细胞和免疫细胞发生的场所。骨髓造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）是具有高度自我更新能力和多能分化潜能的前体细胞，故又称多能造血干细胞（pluripotent hematopoietic stem cell，PHSC）。在骨髓微环境中，分为可分化形成粒细胞、单核细胞、肥大细胞、红细胞、血小板和部分树突状细胞的髓样干细胞，可分化形成淋巴细胞（T、B、NK细胞）和部分树突状细胞的淋巴样干细胞。②B细胞分化成熟的场所。骨髓中分化发育的淋巴细胞前体细胞，一部分继续在骨髓内分化为成熟的B细胞或NK细胞。成熟的B细胞和NK细胞进入血循环，最终定居在外周免疫器官和组织。③再次免疫应答抗体产生的重要场所。在初次体液免疫应答中，B细胞在生发中心经历了亲和力成熟和类别转换后分化成为记忆性B细胞，当再次接触相同抗原，记忆性B细胞活化，经淋巴液和血液进入骨髓，在骨髓中持续产生抗体并释放到血液循环中，成为血清抗体的主要来源。

2.胸腺（thymus）　胸腺是T细胞分化、成熟的场所。

（1）胸腺的结构　胸腺表面有一层结缔组织被膜，被膜深入胸腺实质将其分隔成若干胸腺小叶。小叶的外层为皮质（cortex），内层为髓质（medulla），皮质与髓质交界处含大量血管。胸腺的细胞组成有胸腺细胞（即处于不同分化发育阶段的T细胞）和胸腺基质细胞（thymus stromal cell，TSC）。源于骨髓的T细胞前体经血管进入胸腺皮质即为胸腺细胞，向髓质迁移并逐渐分化成熟，故皮质内胸腺细胞为未成熟T细胞，髓质内胸腺细胞大多为成熟T细胞。胸腺基质细胞主要包括胸腺上皮细胞、巨噬细胞（macrophage，Mφ）和树突状细胞（dendritic cell，DC）等。这些胸腺基质细胞，连同细胞外基质、胸腺激素和细胞因子等构成胸腺微环境，为T细胞的分化成熟提供了必要的条件。

（2）胸腺的功能　①T细胞分化、成熟的场所。在胸腺微环境作用下，来自骨髓的祖T细胞迁移至胸腺成为胸腺细胞，经过阳性选择和阴性选择，仅有不足5%胸腺细胞分化为成熟T细胞，进入外周血，最终定居在外周免疫器官。②免疫调节功能。胸腺基质细胞可产生多种肽类激素，不仅促进胸腺细胞的分化、成熟，也参与调节其他免疫细胞的生长、分化，调节机体免疫平衡，维持自身稳定。

（二）外周免疫器官

外周免疫器官是成熟T细胞、B细胞等免疫细胞定居的场所。

1.淋巴结（lymph node）　广泛分布于全身非黏膜部位的淋巴通道上。

（1）淋巴结的结构　表面覆盖有致密的结缔组织被膜，被膜深入实质形成小梁。淋巴结的实质分为皮质和髓质（由髓索和髓窦组成。髓索内主要为B细胞、浆细胞、T细胞和大量巨噬细胞；髓窦内Mφ较多，有较强的过滤作用）两个部分：皮质分为浅皮质区和深皮质区。浅皮质区是B细胞定居的场所，又称为非胸腺依赖区（thymus independent area），内有大量B细胞聚集形成的淋巴滤泡。未受抗原刺激的淋巴滤泡，其内无生发中心，主要含成熟的初始B细胞，称为初级滤泡（primary follicles）；受抗原刺激的淋巴滤泡，出现生发中心（germinal center，GC），含大量增殖分化的B淋巴细胞，称为次级滤泡（secondary follicles），B细胞在生发中心分化为长寿命浆细胞和记忆B细胞。深皮质区位于浅皮质区和髓质之间，又称为副皮质区，主要由T细胞组成（80%是CD4+T细胞），故又称T细胞区或胸腺依赖区（thymus dependent area）。树突状细胞在这两个区域中都存在，在滤泡中的称为滤泡树突状细胞，在深皮质区的称为并指状细胞。

（2）淋巴结的功能　①淋巴结是成熟T、B细胞的主要定居场所。其中，T细胞约占淋巴细胞总数的75%，B细胞约占25%。②淋巴结是对组织来源的抗原产生适应性免疫应答发生的场所。抗原提呈细胞携带摄取的抗原进入淋巴结，或在淋巴结中的抗原提呈细胞捕获随淋巴液引流而来的游离抗原，将其加工、处理后提呈给CD4+T细胞，在抗原提呈细胞与T细胞或T、B细胞相互作用后，T或B细胞活化、增殖并分化为效应T细胞或浆细胞，产生细胞免疫或体液免疫应答。③淋巴结参与淋巴细胞再循环。淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官和组织间周而复始循环的过程称淋巴细胞再循环。④淋巴液的过滤作用。侵入机体的病原微生物及毒素等随组织淋巴液缓慢进入淋巴结，被Mφ吞噬或通过其他机制清除，从而发挥过滤淋巴液的作用。

2.脾脏　脾脏是人体最大的免疫器官。

（1）脾脏的结构　表面覆盖有致密的结缔组织被膜，被膜下为脾脏实质，可分为：①白髓（white pulp）。是淋巴细胞聚集区，包括动脉周围淋巴鞘（periarterial lymphatic sheath，PALS）和淋巴滤泡。动脉周围淋巴鞘是T细胞聚集区，淋巴滤泡也称为脾小结、是B细胞聚集区。②红髓（red pulp）。分布于白髓周围，由脾索和脾窦构成，脾索在血窦之间相互连接成网，索内含有T、B细胞、浆细胞和巨噬细胞等，是脾滤过血液的主要场所。③边缘区（marginal zone）。白髓和红髓交界处称为边缘区，是血液及T、B淋巴细胞进出脾脏白髓时的重要通道。

（2）脾脏的功能　①是成熟淋巴细胞定居的场所。B细胞约占脾脏中淋巴细胞总数的60%，T细胞约占40%。②是对血源性抗原产生适应性免疫应答的主要场所。抗原经血液循环进入脾脏，刺激T、B细胞活化、增殖，分化为效应T细胞和浆细胞，后者分泌抗体，从而发挥免疫效应。③合成和分泌某些生物活性物质。如补体、干扰素等。④血液的过滤净化作用。可清除血液中的病原体、衰老死亡的红细胞和白细胞及免疫复合物等。

3.黏膜免疫系统（mucosal immune system，MIS）　是最大的免疫组织，约占机体淋巴组织的50%。人体黏膜表面积巨大，是病原体等从外界侵入机体的主要途径。因此，黏膜免疫系统是机体抵御病原生物入侵的首要防线，是黏膜免疫应答发生的主要部位。

（1）黏膜免疫系统的构成　黏膜免疫系统又称黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT），其中最大的是肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT），后者包括派氏集合淋巴结、孤立淋巴滤泡、阑尾等器官中的淋巴组织和肠道上皮细胞间淋巴细胞、固有层淋巴细胞（主要为效应T细胞和分泌抗体的浆细胞）等弥散的淋巴细胞。从存在形式上讲，MALT主要有两种：①是存在于呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等黏膜固有层弥散分布的无被膜的淋巴组织。②是器官化的带有生发中心的淋巴组织，包括扁桃体、肠道的派氏集合淋巴结及阑尾等。从部位上讲，MALT主要包括防御经肠道入侵病原体感染的肠相关淋巴组织、防御经空气传播病原体感染的鼻相关淋巴组织和支气管相关淋巴组织。

（2）黏膜免疫系统的功能　①黏膜局部免疫应答发生的场所。黏膜固有层有Mφ、DC等免疫细胞，当病原体突破黏膜屏障进入机体后，迅速发生固有免疫应答，引起局部炎症反应，并启动黏膜局部适应性免疫应答，最终清除病原体。②产生分泌型IgA（SIgA）。产生SIgA的浆细胞主要分布于MALT。以消化道黏膜为例，口服的抗原进入派氏集合淋巴结后即诱导B细胞应答，使之分化成为浆细胞，产生大量的SIgA，经黏膜上皮细胞分泌至黏膜表面，在防御黏膜局部病原生物感染中发挥重要作用。③对共生菌和食物低应答或免疫耐受。在肠道寄生着上千种以细菌为主的非致病微生物，称为共生菌，正常情况下这些共生菌对机体有益。黏膜免疫系统可区分有害病原体抗原及共生菌和食物来源的无害抗原，对前者发生有效应答，对后者产生低应答或免疫耐受。

三、免疫细胞

免疫细胞指参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞，是由骨髓造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）分化、发育而来的。HSC主要表达CD34和CD117，不表达各种成熟血细胞谱系相关的表面标志，具有自我更新和发育分化两种潜能。在骨髓微环境中，HSC先分化形成髓样干细胞和淋巴样干细胞。髓样干细胞进一步分化为巨核/成红祖细胞和粒/单核祖细胞两个群体，前者最终分化为血小板和红细胞，后者最终分化为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和肥大细胞等。淋巴样干细胞则分化成为始祖T细胞、始祖B细胞和始祖NK细胞，并分别在胸腺（T细胞）和骨髓（B细胞和NK细胞）中发育成熟释放入血。

免疫细胞可分为固有免疫细胞和适应性免疫细胞。

（一）固有免疫细胞

固有免疫细胞包括单核-巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、NKT细胞、γδT细胞、B1细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等。

1.单核-巨噬细胞（monocyte/macrophage）　由血液中单核细胞和组织器官中巨噬细胞组成，胞质中富含有溶酶体颗粒，表达特征性表面标志CD14分子，具有很强的变形运动、吞噬杀伤和抗原提呈能力，在固有免疫和适应性免疫应答中均具有重要的作用。

除MHCⅠ/Ⅱ类分子等外，单核-巨噬细胞可表达多种受体：模式类识别受体如Toll样受体、甘露糖受体、清道夫受体等；调理类受体如IgG Fc受体、C3b/C4b受体；细胞因子类受体如MCP-IR、M-CSFR、GM-CSFR等。

单核-巨噬细胞具有重要的生物学作用，不仅参与固有免疫，而且也是适应性免疫应答中的一类重要细胞，发挥杀伤并吞噬病原体、清除损伤或衰老细胞及肿瘤细胞、提呈抗原、调节免疫、分泌和促炎等功能。

2.树突状细胞（dendritic cell，DC）　1973年斯坦曼教授等首次在小鼠脾脏中发现形态上具有树枝状突起的独特细胞，将其命名为树突状细胞。此后的研究证实，DC也可以来源于髓样干细胞和淋巴样干细胞。树突状细胞广泛分布于全身组织和脏器，血液中数量较少，约为人外周血单核细胞的1%；朗格汉斯细胞主要存在于表皮和胃肠上皮组织；间质性树突状细胞主要存在于结缔组织；并指状树突细胞主要存在于胸腺；滤泡样树突状细胞主要存在于外周免疫器官。DC是机体功能最强的抗原提呈细胞，主要功能是高效摄取、加工和提呈抗原，启动适应性免疫；在免疫细胞的分化成熟、抗原特异性识别、适应性免疫应答启动、免疫记忆维持等方面起着关键作用。

在未受到抗原刺激时，高表达TLR2、TLR4、TLR5等模式识别受体、Fc受体、补体受体、甘露糖受体等吞噬相关受体，低表达CD80、CD86、CD40等共刺激分子和ICAM等黏附分子，故其摄取和加工抗原能力较强，而抗原提呈能力较弱，这个阶段的DC称为未成熟DC。在摄取抗原后离开炎症病灶开始迁移，在通过淋巴管或血循环迁移到外周淋巴器官的过程中，DC逐渐成熟，高表达MHCⅠ/Ⅱ分子和共刺激分子，抗原提呈能力逐渐增强，同时分泌细胞因子和黏附分子，介导炎症反应，这个阶段的DC也称为成熟DC。

3.固有淋巴细胞　包括NK细胞、NKT细胞、γδT细胞、B1细胞。

（1）NK细胞　是一群缺乏特异性抗原识别受体的淋巴细胞，来源于骨髓淋巴样干细胞，其分化、发育依赖于骨髓或胸腺微环境，主要分布于外周血和脾脏，在淋巴结和其他组织中也有少量存在。因其具有细胞毒效应，无需抗原致敏就能自发地杀伤靶细胞而得名。NK细胞表达多种膜受体，如杀伤细胞激活性受体（killer activation receptors，KARs）、杀伤细胞抑制性受体（killer cell immunoglobulin-like receptor，KIR）、天然细胞毒受体（natural cytotoxicity receptors，NCRs）、Fc受体Ⅲ（FcγRⅢ/CD16）、多种趋化和活化相关的细胞因子受体等。NK细胞通过上述杀伤细胞活化受体或IgG Fc受体与相应配体结合活化后，通过穿孔素/颗粒酶途径、Fas与FasL途径、TNF-α/TNF-α受体途径和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用途径杀伤靶细胞（图1-2）。在抗感染、抗肿瘤和免疫调节中起重要作用。

（2）自然杀伤T细胞（natural killer T cell，NKT）　是既表达NK细胞表面标志CD56，也表达T细胞表面标志αβTCR和CD3的一类T细胞亚群。主要分布在骨髓、肝脏和胸腺，少量存在于淋巴结、脾脏和血液。

活化的NKT细胞通过穿孔素/颗粒酶和Fas/FasL途径导致病毒感染细胞或肿瘤细胞凋亡，因此在机体抗病毒感染和抗肿瘤免疫中发挥重要作用。

（3）γδT细胞　主要分布于肠道、呼吸道及泌尿生殖道等黏膜和皮下组织，在外周血中仅占CD3+T细胞的0.5%～1%。其TCR由γ和δ链组成，缺乏多样性，不接受MHC分子提呈的抗原肽，可直接识别肿瘤细胞表面MHC A/B分子、细胞表面表达的病毒蛋白、感染细胞表达的热休克蛋白、CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原。

活化后可通过释放穿孔素/颗粒酶、TNF-β及通过Fas/FasL途径导致病毒感染细胞或肿瘤细胞凋亡，也可通过分泌IL-17、IFN-γ和TNF-α等细胞因子介导炎症反应、参与免疫调节。

（4）B1细胞　在个体发育过程中出现较早，由胎肝和成人骨髓产生，主要分布于胸腔、腹腔和肠壁固有层中。具有自我更新能力，表达CD5分子和BCR（mIgM），可直接生成和分泌能结合细菌表面多糖类和某些自身抗原的天然抗体。接受抗原刺激后，可在48小时内产生以IgM为主、具有泛特异性的低亲和力抗体，增殖分化过程中不发生Ig类别的转换，不产生免疫记忆。因其在B2细胞产生抗体之前发挥效应，产生的抗体又具有多反应性，故在机体抗感染早期及维护自身免疫稳定方面具有重要作用。

4.粒细胞和肥大细胞　粒细胞包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞三类。中性粒细胞（neutrophil）表面具有模式识别受体（甘露糖受体、清道夫受体和Toll样受体）、趋化因子受体（IL-8R、C5aR）、调理性受体（IgG FcR、C3bR）等多种膜分子，胞质中富含溶菌酶等多种具有杀伤、消化作用的酶类，因此具有很强的趋化运动和吞噬杀菌能力。嗜酸性粒细胞（eosinophil）主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜上皮结缔组织中，表面表达嗜酸性粒细胞趋化因子受体（ECFR）、IL-3R、IL-5R和血小板活化因子受体等，参与抗寄生虫感染免疫、免疫调节和超敏反应。嗜碱性粒细胞（basophil）胞体呈圆形，直径10～12μm，胞质紫红色内有少量粗大但大小不均、排列不规则的黑蓝色嗜碱性颗粒，常覆盖于核面上。胞核一般为2～3叶，因被颗粒遮盖，核着色较浅。嗜碱性粒细胞数量增多常见于某些过敏性疾病、某些血液病、某些恶性肿瘤及某些传染病等。表面表达趋化性受体（IL-8R、MCP-1R）和高亲和力IgE Fc受体，在炎症发生过程中与变应原结合后，可使其脱颗粒，释放组胺、5-羟色胺、嗜酸性粒细胞趋化因子（eosinophil chemotactic factor，ECF）及白三烯、前列腺素D、血小板活化因子等一系列新合成的炎性介质，参与炎症反应、抗寄生虫感染免疫和Ⅰ型超敏反应。

肥大细胞（mast cell）主要分布于皮肤、呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道及各器官结缔组织中，其表面具有模式识别受体（如TLR）、过敏毒素C3a/C5a受体和高亲和力IgE Fc受体，与相应配体结合而被激活、脱颗粒，释放一系列炎性介质（组胺、5-羟色胺、白三烯、前列腺素等）和细胞因子（IL-1、IL-4、IL-8、TNF-α等），引起炎症反应，参与抗感染免疫和Ⅰ型超敏反应。

此外，还要特别提一下抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）。这是一类能够摄取、加工抗原，并将抗原肽提呈给T细胞的免疫细胞。根据其表面MHCⅡ类膜分子表达和功能的差异，可将APC分为两大类：①包括树突状细胞、巨噬细胞和B细胞的专职性APC（professional APC），可表达MHCⅡ类分子和T细胞活化的共刺激分子，具有较强的摄取、加工处理及提呈抗原的能力；②包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等在内的非专职性APC（non-professional APC），在正常条件下不表达MHCⅡ类分子，但在炎症过程中或IFN-γ等细胞因子的作用下，也可表达MHCⅡ类分子和共刺激分子，并能处理和提呈抗原。

（二）适应性免疫细胞

适应性免疫细胞是指介导适应性免疫应答的一类细胞，表面具有高度抗原特异性的抗原识别受体（TCR/BCR），识别抗原后可发生克隆增殖、分化，故也称抗原特异性淋巴细胞或免疫活性细胞（immune competent cell，ICC），包括αβT细胞（简称T细胞）和B2细胞（简称B细胞）两类。

1.T细胞　表面具有TCR-CD3复合体、CD4/CD8分子、共刺激分子及细胞因子受体等多种特征性表面膜分子。根据T细胞表面膜分子和其功能的不同，T细胞分为若干个亚群，介导、辅助或调节免疫应答，相互协同完成免疫功能以维护机体生理平衡。

（1）T细胞的表面分子　是T细胞识别抗原、与其他免疫细胞相互作用，以及接受信号刺激并产生应答的物质基础。

1）TCR-CD3复合体：是由T细胞受体（T cell receptor，TCR）与CD3分子以非共价键结合形成的一个稳定的功能复合体。大多数TCR由α和β两条肽链以二硫键连接形成的异二聚体，可特异性识别抗原产生的信号，借助CD3（表达于所有成熟T细胞表面）分子转导进入细胞内而发挥作用（图1-3）。

2）CD4/CD8：CD4和CD8都是TCR的共受体，但分别表达在不同的T细胞亚群上。CD4分子是一种单链糖蛋白，其胞外区有4个Ig样结构域，远端的2个结构域能与MHCⅡ类分子β2结构域结合；CD8分子是由a和β链组成的异二聚体，胞外区各含一个Ig样结构域，能与MHCⅠ类分子的α3结构域结合。CD4和CD8分子可增强T细胞与APC或靶细胞之间的作用，并促进CD3的ITAM酪氨酸磷酸化，参与活化信号的转导。

3）共刺激分子：T细胞的活化需要双信号刺激，不仅需要由TCR-CD3复合分子提供的第一信号，还必须有第二信号（costimulatory signal）共同刺激。T细胞膜有多种分子如CD28、LFA-1及CD2分子等与共刺激信号的产生，这些分子被称为共刺激分子。CD28可表达于全部CD4+T细胞及50%CD8+T细胞，是二硫键连接的同源二聚体分子，属Ig超家族。在抗原诱导的T细胞活化中，CD28与B7分子家族（CD80、CD86）结合，为T细胞提供活化的第二信号，刺激T细胞合成IL-2，并促进T细胞的增殖和分化。CD154即CD40配体（CD40L），主要表达于活化的T细胞，可与B细胞表面相应受体CD40结合，调节B细胞的活化，为B细胞活化提供共刺激信号，并可通过增强APC上B7分子表达及分泌T细胞分化相关的细胞因子而进一步促进T细胞的活化。CD2表达于成熟的T细胞上，其配体为APC或靶细胞上的CD58分子，与相应配体的相互作用可加强T细胞与APC或靶细胞间的黏附，为T细胞提供协同刺激，因而可促进T细胞的活化。

4）负调节分子：主要有细胞毒性T细胞活化抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白l（programmed cell death protein 1，PD-1）。CTLA-4即CD152，结构上和CD28分子高度同源，是由两条肽链经二硫键连接的同源二聚体，主要表达于活化的CD4+T细胞及CD8+T细胞，配体也是B7分子，但是其亲和力显著高于CD28与B7的亲和力。PD-1即CD279，也是带胞浆区ITIM的一种免疫球蛋白超家族跨膜糖蛋白，它可被诱导性地表达在活化的T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等表面，其配体PD-L1（CD274）和PD-L2（CD273）也属B7家族，其结合对活化的细胞产生抑制作用，在免疫应答过程中发挥限制作用。因此，负调节分子在限制过度应答及某些免疫现象中有重要作用。

5）细胞因子受体：多种细胞因子通过与T细胞表面相应受体（IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R及IL-7R等）结合而参与调节T细胞活化、增殖和分化。静止和活化的T细胞表面细胞因子受体的种类、密度及亲和力差别很大，如静止T细胞仅表达低亲和力的IL-2R，而活化T细胞可表达高亲和力IL-2R，因此激活的T细胞能接受较低水平IL-2的刺激而增殖。

6）丝裂原（mitogen）结合分子：丝裂原也称有丝分裂原，是指能刺激细胞发生有丝分裂的物质。常用的诱导T细胞发生增殖的丝裂原有刀豆蛋白A（ConA）、植物血凝素（PHA）。这些丝裂原可与T细胞膜表面的丝裂原结合分子结合，刺激T淋巴细胞增殖。

此外，T细胞膜上可表达特定类型的Fc受体、补体受体和MHCⅠ类分子，活化的T细胞还可表达MHCⅡ类分子；T细胞表面还具有多种激素、神经递质和神经肽等的受体，与机体神经-内分泌-免疫网络调节有关。

（2）T细胞亚群与功能　T细胞是高度异质性的群体，按其表面表达的膜分子类型及生物学作用的差别，可将T细胞划分为不同类别和亚群（subpopulation）：①根据在应答过程所处阶段、状态的不同分为初始T细胞（naive T cell，Tn）、效应T细胞（effector T cell，Te）和记忆性T细胞（memory T cell，Tm）。②根据TCR类型不同分为aβT细胞和γδT细胞。③根据是否表达CD4或CD8分子分为CD4+T细胞和CD8+T细胞。④根据功能不同分为辅助性T细胞（helper T cell，Th）、细胞毒性T细胞（cytotox-ic T cell，CTL或Tc）和调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）等。

1）初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞：初始T细胞是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞，表达CD45RA和高水平的L-选择素（CD62L），参与淋巴细胞再循环，在外周免疫器官内接受抗原刺激而活化，并最终分化为效应T细胞和记忆性T细胞。效应T细胞为由初始T细胞分化而来的具有免疫效应功能的T细胞，表达高水平、高亲和力IL-2受体及黏附分子（整合素和CD44）和CD45RO，向外周炎症组织迁移；在炎症组织内，识别接触带特异pMHC的靶细胞，不需CD28与B7（第二信号）的相互作用就可发挥免疫效应。记忆性T细胞是维持机体免疫记忆的细胞，处于细胞周期的G0期，可存活数年甚至几十年。记忆性T细胞介导再次免疫应答，其接受APC提呈抗原的刺激后可迅速活化，并分化为效应T细胞和新生记忆性T细胞。在缺乏抗原等刺激的情况下，记忆性CD4+T细胞和记忆性CD8+T细胞可以长期存活。

2）aβT细胞和γδT细胞：在外周血中，aβT细胞占成熟T细胞的90%～95%，主要为CD4+或CD8+单阳性，即一般所说的T细胞，是适应性免疫应答的主要细胞。γδT细胞主要分布在皮肤和黏膜上皮层中，表型多为CD4、CD8双阴性，部分细胞可为CD8单阳性，发挥固有免疫功能。

3）CD4+T细胞和CD8+T细胞：CD4+T细胞识别由13～17个氨基酸残基组成的外源性抗原肽，其识别、活化过程受MHCⅡ类分子的限制。活化后，分化的效应细胞主要为辅助性T细胞（Th）。CD8+T细胞识别由8～10个氨基酸残基组成的内源性抗原肽，受MHCⅠ类分子的限制。活化后，分化的效应细胞主要为细胞毒性T细胞（CTL或Tc），具有细胞毒作用，可特异性杀伤靶细胞。

4）辅助性T细胞、细胞毒性T细胞和调节性T细胞：Th细胞多为CD4+T细胞。按激活后分泌细胞因子的不同，Th又可分为：Th1分泌IFN-γ、IL-2和TNF-α/β等细胞因子，辅助或促进CTL、NK细胞、巨噬细胞的活化和增殖，形成以细胞毒作用为主导的细胞免疫效应，所分泌的某些细胞因子可抑制Th2的活化及其生物学效应；Th2分泌IL-4、IL-5、IL-13和IL-10等细胞因子，辅助B细胞增殖并产生不同类别的抗体；所分泌的某些细胞因子可抑制Th1的活化及效应作用；Th17为近年发现的一类Th，以分泌IL-17、IL-21、IL-22等细胞因子为特征。可刺激多种细胞产生IL-6、IL-1、TNF、GMCSF等前炎症因子，在炎症形成过程中起主导作用。其增殖依赖于巨噬细胞所分泌的IL-23，但受Th1、Th2型细胞因子的抑制。

CTL细胞膜分子表型多为CD8+，经抗原受体介导产生特异性细胞毒作用，其机制为：分泌穿孔素（perforin）及颗粒酶（granzyme）介导靶细胞裂解或凋亡；分泌肿瘤坏死因子等与靶细胞表面的相应受体结合，启动靶细胞凋亡；通过高表达FasL导致Fas阳性的靶细胞凋亡。

Treg细胞膜分子表型多为CD4+，以表达转录因子Foxp3为特征，具有抑制性免疫调节功能。胸腺形成的称为天然调节T（nTreg）细胞，在自身免疫耐受中起重要作用。

2.B细胞　根据B细胞是否表达CD5分子，通常把B细胞分为B1（CD5+，如前述主要参与固有免疫）细胞和B2（CD5-）细胞。此处讨论的就是B2细胞，表达BCR-CD79a/b复合体、共受体、共刺激分子、MHCⅠ/Ⅱ类分子及细胞因子受体等多种细胞表面膜分子。

（1）B细胞的表面分子　是B细胞的标志性分子，在B细胞识别抗原、活化增殖、分化及产生抗体等方面有重要作用。

1）BCR-CD79a/b复合体：由B细胞受体（BCR）与CD79a/b（Igα/Igβ）分子两部分组成。BCR即膜免疫球蛋白（membrane immunoglobulin，mIg），为单体，具有高度的多样性，胞外V区能特异性结合抗原表位，但胞质区很短，不能传递抗原刺激信号到细胞内。CD79a/b也称为Igα（CD79a）、Igβ（CD79b）。两者形成二聚体，可将BCR胞外V区结合抗原的刺激信号传递到细胞内，为B细胞提供第一活化信号（图1-4）。

2）B细胞活化的共受体：CD19、CD21和CD81以非共价键形成的复合体称为B细胞共受体。CD19是一种跨膜蛋白，其胞浆区可传导活化信号；CD21是补体C3d受体（CR2），也是EB病毒的受体，可显著增强BCR识别抗原的信号传导，促进B细胞活化。

3）共刺激分子：B细胞表面的共刺激分子为B细胞和T细胞活化提供必要的第二信号，包括CD40和CD80/CD86。CD40是B细胞表面最重要的共刺激分子，其配体为表达于活化T细胞表面的CD154（CD40L）。Th细胞活化后，CD40L表达上调，与CD40相互作用，提供B细胞活化的第二信号。CD80/CD86高表达在活化的B细胞表面，是T细胞CD28和CD152的配体，与CD28相互作用，为T细胞的活化提供第二信号；与CD152相互作用，则可抑制T细胞活化。

4）负调节分子：包括CD22、CD32和CD279。CD22胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），B细胞活化导致ITIM磷酸化，可对B细胞活化产生负调节作用。CD32为一种IgG Fc受体，胞内段含有ITIM，其作用是介导抑制信号，进而抑制B细胞的分化和抗体生成。CD279（PD-1）结合配体抑制B细胞增殖和分化，参与免疫耐受的形成。

5）细胞因子受体：B细胞表面表达IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R及IFN-γR等多种细胞因子受体，与相应细胞因子结合而参与或调节B细胞活化、增殖和分化。

6）丝裂原结合分子：B细胞表面具有多种丝裂原结合分子，可以与相应丝裂原结合，激活B细胞，使其增殖、分化为淋巴母细胞。常见的B细胞有丝分裂原有脂多糖（LPS）、金黄色葡萄球菌A蛋白（SPA）等。

7）MHC分子：成熟B细胞可表达高密度的MHCⅠ类和MHCⅡ类分子。在发育前期，B细胞已表达MHCⅡ类分子，活化后表达明显增多，主要作用是提呈抗原肽，与T细胞TCR结合，为T细胞提供第一活化信号。活化的Th细胞表达CD40L等共刺激分子，与B细胞表面CD40等共刺激分子结合使得B细胞获得第二活化信号。

（2）B细胞的功能　B2细胞的主要功能为：①产生抗体。识别蛋白质抗原后，在T细胞的辅助下大量增殖，最终分化为浆细胞，产生高亲和性抗体，参与B细胞介导的适应性免疫应答。②提呈抗原。B2细胞可借其BCR结合特异性抗原表位，将抗原内化、加工和处理，以抗原肽-MHC分子复合物形式提呈给T细胞。③分泌细胞因子。活化后可产生多种细胞因子，参与免疫调节、炎症反应等过程。

四、免疫分子

免疫分子主要是指介导免疫细胞对免疫细胞激活物的识别、清除及免疫细胞间相互作用和信息传递的一类分子。

（一）免疫球蛋白

免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）有分泌型Ig（secreted Ig，sIg），存在于血液和组织液中；膜型Ig（membrane Ig，mIg），存在于B细胞表面，构成B细胞的抗原受体（B cell receptor，BCR）。

1.结构　Ig分子由四条多肽链构成，包括两条重链（heavy chain，H链）和两条轻链（light chain，L链），相邻肽链之间由二硫键相连，单体分子呈“Y”字形。重链的分子量约为50～75kDa，由450～550个氨基酸残基组成。根据重链恒定区氨基酸的组成和排列顺序不同可将分为5类，即IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。同一类中，根据其重链氨基酸组成和二硫键的数目、位置的不同，又可分为不同亚类，如IgG可分为IgGl～IgG4四个亚类。轻链的分子量约25kDa，由214个氨基酸残基构成。人类免疫球蛋白轻链有两型，分别为κ型和λ型。

（1）免疫球蛋白的分区　重链和轻链均可分为可变区（variable region，V区）和恒定区（constant region，C区）。Ig的轻链氨基端（N端）的1/2与重链氨基端的1/4或1/5，其氨基酸序列容易发生变化，称为可变区；轻链羧基端（C端）的1/2及重链羧基端的3/4或4/5氨基酸序列相对恒定，称为恒定区。H链和L链的V区内各有3个区域的氨基酸组成和序列变化频率极高，称为高变区（hypervariable region，HVR）。

（2）免疫球蛋白的结构域　在H链和L链的结构上有由100～110个氨基酸残基由链内二硫键连接形成的一个具有特定功能的超二级结构，称为结构域，每个结构域各自具有特定的功能，也称之为功能区。

（3）免疫球蛋白的辅助成分　除轻链和重链外，某些类别的Ig还有：①连接链（joining chain，J链），是一条由124个氨基酸组成的、富含半胱氨酸的多肽链，由浆细胞合成，主要功能是将单体免疫球蛋白分子连接为多聚体，如IgA由两个单体通过J链相连接形成二聚体。②分泌片（secretory piece，SP），又称分泌成分（secretory component，SC），是由黏膜上皮细胞合成并分泌的，以非共价形式与IgA二聚体结合，使其成为分泌型IgA（sIgA）。

（4）免疫球蛋白的水解片段　Ig分子肽链某些部分易被蛋白酶水解为各种片段，可用于研究免疫球蛋白的结构和功能或分离、纯化抗体的特定功能片段。常用的酶有木瓜蛋白酶和胃蛋白酶两种。

2.各类免疫球蛋白的特性　五类免疫球蛋白结构（图1-5）。

（1）IgG　有不同亚型，IgG1、IgG2和IgG3能通过经典途径激活补体；血清含量最高（75%～85%），也是丙种球蛋白的主要成分，半衰期较长（16～24天）。IgG是机体抗感染的主要抗体（具有抗菌、抗病毒、中和毒素和免疫调理作用），参与Ⅱ、Ⅲ型超敏反应。

（2）IgM　是分子量最大的Ig，为五聚体，称巨球蛋白。IgM激活补体、结合抗原、免疫调理作用比IgG强大，天然血型抗体是IgM。IgM是个体发育中最早产生的抗体，胚胎晚期已能合成，新生儿脐带血中若IgM水平升高，提示胎儿曾有宫内感染。IgM是抗原刺激后出现最早的抗体，半衰期短，故检测IgM水平可用于传染病的早期诊断，也可参与Ⅱ、Ⅲ型超敏反应。mIgM是B细胞抗原受体（BCR）的主要成分。

（3）IgA　分为血清型和分泌型两种，血清型IgA主要由肠系膜淋巴组织中的浆细胞产生，为单体。分泌型IgA（sIgA）是由呼吸道、消化道、泌尿生殖道等处的固有层中浆细胞产生，为双体、三体或多体。sIgA主要存在于唾液、泪液，以及呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜表面的分泌液中。参与皮肤黏膜的局部抗感染作用。初乳中含有高浓度的sIgA，这也是提倡母乳喂养的原因之一。

（4）IgD　是B细胞的重要表面标志。B细胞的分化过程中首先出现IgM，IgD的出现标志着B细胞成熟，对防止免疫耐受有一定作用。

（5）IgE　血清中含量最低，可与肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的高亲和力Fcε受体（FcεRⅠ）结合，引起Ⅰ型超敏反应。IgE也可以通过与嗜酸性粒细胞FcεRⅡ结合，介导ADCC效应，杀伤蠕虫，发挥抗寄生虫免疫作用。

3.功能　Ig具有多种重要的生物学作用，均与其结构和组成有关用。

（1）抗原受体活性　为表达在B细胞表面的BCR，可与抗原表位特异性结合，获得B细胞活化的抗原刺激信号，是B细胞活化第一信号的结构基础。

（2）抗体的生物学活性

1）中和作用：通过抗体Fab段与抗原表位的空间结合，封闭抗原的生物学活性部位，如可以阻止病原体和毒素对宿主细胞的吸附、结合和破坏。能够发挥封闭效应的抗体称为中和抗体。

2）激活补体系统作用：IgG、IgM与相应抗原特异性结合后，可导致Fc段上的补体结合位点暴露出来，并进而与补体C1q结合，激活补体经典途径。

3）调理作用：IgG的Fab段与细菌等颗粒性抗原结合，其Fc段可与巨噬细胞、中性粒细胞表面的Fc受体结合，促进吞噬细胞发挥吞噬作用。

4）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用：抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）是指IgG与具有相应抗原结合后，其Fc段可与NK细胞等效应细胞的Fc受体结合，促使效应细胞释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，导致靶细胞死亡（图1-6）。

5）介导Ⅰ型超敏反应作用：IgE的Fc段可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE Fc受体结合，使其致敏。若相同变应原再次进入机体时，可与致敏细胞表面特异性IgE结合，使致敏细胞释放生物活性介质，引起Ⅰ型超敏反应。

6）穿过胎盘和黏膜作用：IgG的Fc段和胎盘母体一侧滋养层细胞膜表面的Fc受体结合，促使IgG进入到滋养层细胞内并进而进入胎儿血循环，形成自然被动免疫，在胎儿及新生儿期抗感染免疫中发挥重要的作用。

7）免疫调节作用：游离抗体还可以通过其Fc段，结合至T、B细胞表面的各类Fc受体，反馈性地调节T、B细胞的活化。

（二）补体

补体（complement）由30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白组成，广泛存在于人和脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面，构成了一个具有多种调控机制的蛋白质酶促反应系统。体内多种组织细胞都能合成补体，出生后肝细胞和巨噬细胞是产生补体的主要细胞，约90%的血浆补体成分由肝脏合成；其他多种细胞如内皮细胞、淋巴细胞、肾脏上皮细胞等也能合成某些补体成分。

1.构成　按其功能可以分为三类。

（1）补体固有成分　指存在于体液中，参与补体激活级联反应的成分，包括：①经典激活途径的C1（C1q、C1r、C1s）、C4和C2。②凝集素激活途径的MBL、纤维胶原素（FCN）、MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）。③旁路激活途径的B因子和D因子。④补体激活途径共同成分C3，以及共同末端通路的C5、C6、C7、C8和C9。

（2）补体调节蛋白　是以可溶性形式存在于血清中或结合在细胞膜表面的蛋白分子，通过调节补体激活途径中的关键酶而调控补体的活化强度和范围。包括：①血浆中的备解素（P因子）、C1抑制物（C1 inhibitor，C1 INH）、S蛋白、H因子、I因子、C4结合蛋白（C4bp）、Sp40/40。②存在于细胞膜表面的膜辅助因子蛋白（membrane cofactor protein，MCP）、衰变加速因子（decay accelerating factor，DAF）、膜反应溶解抑制因子（CD59）等。

（3）补体受体（complement receptor，CR）　是指存在于不同细胞表面的、能与补体片段相结合的、介导多种生物效应的受体分子。包括CR1～CR5、C3aR、C4aR、C5aR及H因子受体（HR）等。

2.激活及其调控　生理情况下，血清中补体成分多以无活性的酶前体形式存在。只有当激活物存在时，补体各成分才可依次被激活形成一系列级联酶促反应，最终出现溶细胞等效应。

（1）激活的途径　共有三条途径，其中膜攻击阶段为三条激活途径具有的共同末端通路（图1-7）。

1）经典途径（classical pathway）：是以免疫复合物（immune complex，IC）为激活物的补体系统激活途径，因其发现最早，故称经典途径。免疫复合物结合C1而启动，活化C1q的能力由高到低依次为IgM＞IgG3＞IgG1＞IgG2。活化的过程包括：①识别阶段。即C1识别免疫复合物进而活化的阶段。C1q为六聚体，其头部与免疫复合物中两个以上IgM或IgG的补体结合位点结合后，分子构象发生改变，导致C1r活化裂解为两个片段，其中小分子片段可裂解C1s，而C1s裂解形成的小分子片段具有丝氨酸蛋白酶活性，能依次裂解C4与C2。②活化阶段。即形成C3转化酶和C5转化酶的阶段。这是一个较为复杂的生物学过程，以形成C3转化酶和C5转化酶为标志。③膜攻击阶段。是补体激活过程中的最终阶段，可导致某些病原体和细胞裂解破坏。C5转化酶将C5裂解成C5a和C5b。C5a释放入液相，C5b仍结合在细胞表面，并依次与C6、C7结合，所形成的C5b67复合物插入细胞膜脂质双层，并与C8结合，形成C5b678。后者与12～15个C9分子（poly-C9）联结成C5b6789n，即膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）。MAC在细胞膜上形成内径约10nm的亲水性通道，能使可溶性小分子、离子及水分子自由通过细胞膜，但蛋白质等大分子不能通过，导致胞内渗透压降低，细胞膨胀而被溶解。

2）凝集素途径（lectin pathway）：是指血浆中MBL及FCN与病原微生物表面的激活物甘露糖或N氨基半乳糖残基等结合后，使补体固有成分发生酶促级联反应的补体活化途径，因此又称为甘露糖结合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）途径。活化的过程为：在病原微生物感染的早期，由单核细胞/巨噬细胞产生的IL-1、IL-6和TNF-α导致机体发生急性期反应，诱导肝细胞合成MBL及纤维胶原素（ficolin，FCN），使其血清水平明显升高。MBL或FCN作为可溶性模式识别分子，识别病原体表面的特殊糖结构，活化MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MBL-associated serine protease，MASP）。MASP裂解C4和C2分子，形成C3转化酶，其后的反应过程与经典途径相同；或裂解C3生成C3b，参与并强化旁路途径。

3）旁路途径（alternative pathway）：是由C3b灭活受阻而导致的激活途径，又称为替代途径或备解素途径。激活物多为细菌、真菌、被病毒感染的细胞、脂多糖、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgG4和IgA及其他哺乳动物细胞，为补体活化级联反应提供接触表面，从而直接活化旁路途径。C3是启动旁路途径并参与后续级联反应的关键分子，活化的过程较为复杂，当旁路途径激活物存在时，提供了保护性微环境，使C3b与Bb结合形成的复合物进一步稳定，成为旁路途径中的C3转化酶，形成补体激活级联反应及随后的正反馈放大机制，生成C5转化酶，其后的反应过程与经典途径相同。

（2）调控　补体的过度激活可造成自身组织细胞损伤。因此，在正常情况下，补体的激活及末端效应有严密的调控机制。

1）补体的自身调控：补体激活过程中产生的某些中间产物如各类C3转化酶极不稳定，常在几毫秒内就会丧失酶活性，这是级联反应的重要自限因素。

2）补体调节因子的作用：已发现的10多种补体调节因子可对补体活化进行精确的调控，使补体的激活与抑制处于动态平衡状态。C1抑制分子（C1 INH）可与活化的C1r和C1s结合，使之失去酶解能力，对经典途径进行调节。I因子通过介导C3b蛋白水解，使之成为无活性的iC3b，从而抑制旁路途径C3转化酶的形成，对旁路途径进行调节。机体细胞表面表达的能抑制同一种属来源的补体溶解自身细胞的调节蛋白，称为同源限制因子，主要有CD55（衰变加速因子，DAF），可竞争性抑制B因子与C3b结合及C2a与C4b结合，可在补体攻击病原体时保护邻近的自身正常细胞，如血细胞、血管内皮细胞等，保护胎儿在母体内发育、精子在女性生殖道内避免有关抗体引发的补体损伤等。

3.功能　主要表现为抗感染与介导炎症反应、参与免疫自稳及免疫调节两大方面。

（1）溶细胞作用　补体系统被激活后，可在靶细胞表面形成MAC，形成穿膜的亲水性通道，破坏局部磷脂双层，导致包括红细胞、血小板、被病毒感染的有核细胞及革兰阴性菌等靶细胞的溶解。溶解细菌是机体抗微生物感染的重要防御机制。但在某些情况下，可因自身抗体激活补体而导致自身细胞的溶解，因此也是自身免疫损伤的机制。

（2）调理作用　C3b、C4b和iC3b是补体激活过程中产生的重要的调理素，附着于细菌或其他颗粒性物质表面，与中性粒细胞或巨噬细胞表面的相应受体结合，促进吞噬细胞与靶细胞之间的黏附，进而增强吞噬。该作用是机体抵御全身性细菌和真菌感染的主要机制之一。

（3）清除免疫复合物作用　循环免疫复合物激活补体后产生的C3b可与IC中的抗体结合，IC借助C3b、C4b与表达CR1和CR3的红细胞等血细胞结合，并通过血流运送到肝脏和脾脏而被清除。

（4）炎症介质作用　补体活化过程中可产生多种具有炎症介质作用的活性片段，如C3a、C5a、C2b和C4a均有炎症介质作用。其中C3a、C4a和C5a又称为过敏毒素，当其与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的相应受体结合后，激发细胞脱颗粒，释放组胺等血管活性介质，引起毛细血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩等。

（5）免疫调节作用　补体成分通过与细胞膜CR的结合，可与多种免疫细胞相互作用，对免疫细胞和免疫应答进行调节。如C3可参与APC捕捉、固定抗原，间接增强抗原提呈作用。

（三）主要组织相容性复合体及其编码分子

主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）是指可控制免疫应答、影响T细胞发育分化、制约其识别和发挥效应等的、紧密连锁在同一染色体上的基因群。由于最初是在移植后发生排斥现象发现的，故用“组织相容性”来为这一基因系统定名，但因习惯和尊重历史而沿用至今。人类的有关抗原首先在白细胞发现，称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。

1.HLA复合体的结构及遗传特征

（1）HLA复合体的定位与组成　HLA复合体位于人第6号染色体短臂上，全长约为3600kb，共有200多个基因座位，其中130个为能表达蛋白质分子的功能性基因。根据其在染色体上的分布及所编码HLA分子的功能特点，将HLA基因分为：①HLAⅠ类基因区。在HLA复合体中位于远离着丝点的一端，主要编码经典和非经典HLAⅠ类分子及一些相关产物。②HLAⅡ类基因区。在HLA复合体中位于近着丝点一端，结构较为复杂。③HLAⅢ类基因区。位于HLAⅠ和HLAⅡ类基因之间，包括补体（如C2、C4A、C4B、Bf）、TNF及热休克蛋白等的基因，主要编码产生体液性免疫分子。

（2）HLA复合体的遗传特征　①单体型遗传。单体型（haplotype）指染色体上紧密连锁的HLA各基因座位的组合。HLA复合体是染色体上紧密连锁的基因群，呈单体型遗传。②高度多态性。多态性（polymorphism）是指群体中同一基因座位上存在多个等位基因（allele）的现象。HLA复合体是迄今已知人体多态性程度最高的基因系统。多态性形成的原因是有复等位基因众多、共显性（codominance）表达两种。③连锁不平衡。连锁不平衡（linkage disequilibrium）是指分属于两个或两个以上的基因座位上的等位基因，同时出现在同一染色体上的概率与预期的随机频率之间存在明显差异的现象。

2.HLA分子的结构与分布　人类MHC分子一般是指经典HLA基因编码产物，简称HLA分子。

（1）HLAⅠ类分子的结构和分布　HLAⅠ类分子是由非共价键连接的两条肽链组成的糖蛋白，一条由HLA-A、HLA-B、HLA-C等位基因编码的重链（α链）和一条位于15号染色体上的β2微球蛋白基因编码的轻链（β2m），能与一定广度的多肽谱结合。HLAⅠ类分子可分为肽结合区、Ig样区、跨膜区和胞浆区，广泛表达于体内各种有核细胞、血小板及网织红细胞表面，肌肉、神经组织细胞表达较少，成熟的红细胞和滋养层细胞表面不表达。

（2）HLAⅡ类分子的结构和分布　HLAⅡ类分子是由一条35kDa的α链和一条28kDa的β链以非共价键连接组成的异二聚体。HLAⅡ类分子也可分为肽结合区、Ig样区、跨膜区和胞浆区，主要表达于B细胞、单核-巨噬细胞和树突状细胞等抗原提呈细胞和活化的T细胞表面，内皮细胞和精子细胞表面有少量表达。

3.MHC分子的免疫学功能

（1）参与抗原的加工与提呈　MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子提呈抗原肽的途径不同，前者提呈的抗原肽被CD8+T细胞识别，而后者提呈的抗原肽供CD4+T细胞识别。

（2）参与免疫应答的遗传控制　机体对特定抗原物质是否产生免疫应答及应答的强弱是受遗传控制的。MHC具有高度多态性，不同个体携带的MHC型别不同，其抗原凹槽的结构及与抗原肽锚定残基的亲和力不同，由此可影响APC对特定抗原的提呈及个体对某些抗原的免疫应答能力，从而表现出特定HLA基因的个体与某些免疫性疾病有较密切的关联，这可能与基因对免疫应答的控制有关。

（3）制约免疫细胞间的相互作用　在免疫应答过程中，TCR识别APC上抗原肽的同时还须识别与抗原肽结合的自身MHC分子，此现象称为MHC限制性。CD4+T细胞与APC相互作用受MHCⅡ类分子限制，而CD8+T细胞与靶细胞的相互作用受MHCⅠ类分子的限制。

（4）参与T细胞分化成熟　位于胸腺基质细胞表面的MHCⅠ/Ⅱ类分子在早期T细胞发育、成熟过程中扮演着重要角色。早期T细胞与胸腺上皮细胞表达的自身肽：MHCⅠ或MHCⅡ类分子复合物以适当亲和力特异性结合，可继续分化为CD4+或CD8+单阳性T细胞，若以高亲和力结合或不能结合，则早期T细胞将发生凋亡而被清除，此过程称阳性选择。经过阳性选择后的早期T细胞如果能与自身抗原肽-MHC分子复合物高亲和力结合，即被激活而发生凋亡或处于失能状态，从而获得对自身抗原耐受，不能识别此复合物的T细胞才能分化为成熟的CD8+或CD4+识别外来抗原的T细胞，此过程称为阴性选择。

（5）参与调控自然杀伤细胞　MHCⅠ类分子可以与NK细胞表面所表达的杀伤细胞抑制受体——杀伤细胞抑制性受体分子结合，启动抑制性信号，从而使NK细胞不杀伤自身正常组织细胞（均表达MHCⅠ类分子）。因病毒感染或者细胞突变导致细胞表面MHCⅠ类分子表达减少、缺失或结构改变时，NK细胞的杀伤活性不被抑制而发挥清除这些异常细胞的作用。

（四）细胞因子

细胞因子（cytokine，CK）是指多种细胞受免疫原、丝裂原等刺激后合成和分泌的、通过与细胞表面相应受体结合而发挥多种生物学效应的一大类小分子蛋白质。细胞因子受体（cytokine receptor，CKR）依其存在形式的不同，可分为膜结合性受体（membrane binding CKR，mCKR）和可溶性受体（soluble CKR，sCKR）。前者是一种跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞浆区组成，细胞因子与其膜型受体结合，介导细胞信号转导的启动；后者是CKR的一种特殊形式，游离于血液或组织液中，它的氨基酸序列与mCKR胞外区同源，缺少跨膜区和胞浆区，其与相应细胞因子结合力一般比mCKR低。

1.分类　依其主要的生物学作用可分为六大类。

（1）白细胞介素（interleukin，IL）　目前报道的白细胞介素已有38种（IL-1～IL-38）。

（2）干扰素（interferon，IFN）　因具有干扰病毒感染和复制的作用而得名。按来源和理化性质不同，可分为Ⅰ型干扰素和Ⅱ型干扰素。Ⅰ型干扰素主要包括IFN-α和IFN-β，主要由病毒感染的细胞产生；Ⅱ型干扰素即IFN-γ，主要由活化T细胞和NK细胞产生。

（3）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）　因最初发现其能引起肿瘤的出血坏死而得名，分为：①TNF-α，主要由单核-巨噬细胞产生，激活的T细胞、NK细胞、肥大细胞等也可产生。②TNF-β，又称淋巴毒素（lymphtoxin，LT），主要由抗原激活的T细胞、NK细胞等产生。TNF超家族目前已经发现TRAIL、FasL、CD40L等30余种分子，具有调节免疫应答、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡和介导炎症反应等重要作用。

（4）集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）　是一组能够刺激多能造血干细胞及不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。包括巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF，G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干细胞因子（stem cell factor，SCF）、红细胞生成素（erythropoietin，EPO）及多能集落刺激因子（Multi-CSF，IL-3）等。

（5）趋化因子（chemokine）　是一类结构相似，对免疫细胞具有趋化作用的细胞因子。目前已发现的趋化因子有50余种，根据半胱氨酸的排列方式，可分为C亚家族、CC亚家族、CXC亚家族和CX3C亚家族，常见的有单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1/CCL2）等，对单核细胞、T细胞等有趋化和激活作用。

（6）生长因子（growth factor，GF）　是一类可促进相应细胞生长和分化的细胞因子。主要包括转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、血管内皮生长因子（vocabulary endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、血小板生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等。其中，TGF-β主要由T细胞和巨噬细胞产生，是重要的免疫抑制细胞因子，在促进细胞外基质生长和损伤修复等方面也有重要作用。

2.共同特性　大多数是低分子量的蛋白或糖蛋白，以单体、二聚体或三聚体的可溶性蛋白形式分布于体液和组织间质中；少数以跨膜分子形式表达于某些细胞膜表面。共同特性主要有。

（1）作用方式　自分泌（autocrine），作用于产生细胞本身者；旁分泌（paracrine），作用于产生细胞的邻近细胞者；内分泌（endocrine），在高浓度时通过循环系统作用于远端靶细胞。

（2）生物学效应的复杂性

1）重叠性：几种不同的细胞因子可作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应，如IL-4、IL-5和IL-6等都可促进B细胞分化。

2）高效性和多效性：前者是指细胞因子与膜受体有极高的亲和力，极微量（pmol/L）细胞因子即可对靶细胞产生显著的生物学作用；后者是指多效性是指一种细胞因子可作用于多种细胞产生多种生物学效应。

3）拮抗性和协同性：前者是指一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能；后者是指一种细胞因子可增强另一细胞因子功能。

4）网络性：一种细胞因子往往不是单独发挥作用，而是与其他细胞因子互相联系形成网络而发挥综合作用，表现为相互诱生，功能上可表现为叠加、协同或拮抗效应。

3.生物学作用　主要有三个方面。

（1）刺激造血并参与免疫细胞的发育与分化　IL-3、GM-CSF、M-CSF、G-CSF、EPO等细胞因子是构成中枢免疫器官局部微环境的重要免疫分子，可调控多能造血干细胞分化为不同谱系的成熟血细胞，并影响淋巴细胞的分化、发育。

（2）参与免疫应答和免疫调节　细胞因子是免疫细胞间的信号分子，不同种类细胞因子在免疫应答的不同阶段分别发挥促进或抑制作用。

（3）参与炎症反应　IL-1、IL-6、TNF、IFN和IL-8等可参与炎症反应，它们既可促进炎性细胞渗出与趋化、激活炎性细胞发挥免疫效应，又可参与炎性病理性损害，如趋化性细胞因子可促进炎症细胞向炎症部位移动和聚集。

此外，一些细胞因子有抗病毒、抗肿瘤作用，如TNF可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞等靶细胞或诱导肿瘤细胞的凋亡，如IL-12和IL-15可增强NK细胞活性，促进靶细胞表达MHCⅠ类分子，增强CTL活性。

（五）白细胞分化抗原

免疫应答过程有赖于免疫细胞间的相互作用，细胞膜分子是免疫细胞之间相互作用的物质基础。白细胞分化抗原就是免疫细胞表面的膜分子，与免疫细胞的发育、分化及功能密切相关。

1.概念

（1）白细胞分化抗原（human leukocyte differentiation antigen，HLDA）　主要是指造血干细胞在分化成熟为不同谱系（lineage）及分化的不同阶段和活化过程中，出现或消失的细胞表面标记。多数是跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞浆区三部分组成；有些是以糖基磷脂酰肌醇连接方式“锚定”在细胞膜上；少数是糖类。

（2）分化群（cluster of differentiation，CD）　应用单克隆抗体等鉴定的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为一个分化群，并以此代替分化抗原以往的命名，即CD分子。目前已命名的人类CD分子有360余种，分布甚广，不仅表达于白细胞表面，也存在于红细胞系、巨核细胞/血小板系及某些非造血细胞表面（如血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、神经内分泌细胞等）。

2.CD分子的功能　在免疫应答的各阶段发挥重要作用，并参与细胞的分化、发育和成熟。其主要的免疫学作用有。

（1）参与抗原加工和提呈　主要是CD1分子。其分子结构与MHCⅠ类分子类似，但处理抗原的方式却与MHCⅡ类分子相似，主要提呈脂类抗原（如病原微生物某些成分），介导抗感染免疫。

（2）参与抗原识别和活化

1）参与T细胞的抗原识别和活化：T细胞对抗原的识别和自身的活化依赖于T细胞表面膜分子与APC、T细胞与靶细胞间的直接接触和信息传递，这些相关的表面膜CD分子主要有CD3、CD4、CD8、CD28、CD152和CD2等。

2）参与B细胞的抗原识别和活化：大多数B细胞活化需要T细胞的辅助，依赖于B细胞表面膜分子与T细胞间的接触和信息传递，这些CD分子主要有CD79a/CD79b、CD19/CD21/CD81、CD40和CD80/CD86等。

（3）参与免疫效应

1）属于CD分子的免疫球蛋白Fc受体：体内多种细胞能表达不同类或亚类Ig的Fc受体，Ig通过其Fc段与Fc受体结合，可发挥多种重要的生理功能或参与免疫损伤过程。主要有：①FcγR。分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种，分别为CD64、CD32和CD16。②FcαR。为CD89。③FcεR。

2）细胞凋亡相关的CD分子：CD95（Fas）属肿瘤坏死因子受体超家族，与细胞凋亡有关，称为死亡结构域（death domain，DD）。Fas表达在多种细胞表面，与活化的T细胞表面的CD178（FasL）结合后，可启动致死性信号转导，最终导致表达Fas的靶细胞凋亡。此作用在细胞毒效应、免疫调节等方面起重要作用。

（六）黏附分子

1.概念　黏附分子（adhesion molecule，AM）是介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子，多以跨膜糖蛋白形式存在于细胞表面，但也可形成可溶性分子。它们以配体-受体相结合的形式发挥生物学作用，是机体内细胞间信号传递的主要方式之一，多数作为膜分子的黏附分子亦属于CD分子。

2.分类　按结构特点可将其分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白样家族、钙黏蛋白家族等。

（1）整合素家族（integrin family）　是一组细胞表面的糖蛋白受体，主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着形成整体而得名。整合素由至少18种的α、β亚单位经非共价键连接组成异源二聚体，VLA-4、LFA-1和Mac-1等。

（2）免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily，IgSF）　具有与Ig相似的结构域和氨基酸组成等结构特征，分布广泛，通常作为整合素家族或其他结构膜分子的配体，参与多种免疫细胞间的黏附，为免疫细胞提供活化和抑制信号，主要成员有抗原特异性受体（TCR和BCR）、MHCⅠ类分子、MHCⅡ类分子、LFA-2（CD2）、LFA-3（CD58）、CD4、CD8、CD28、B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、CTLA-4（CD152）、PD-1（CD279）、ICAM-1和VCAM-1等。

（3）选择素（selectin family）家族　主要表达于白细胞、活化的血管内皮细胞和血小板表面，在白细胞与内皮细胞黏附、炎症发生及淋巴细胞归巢中发挥重要作用，主要成员有白细胞选择素（leukocyte-selectin，简称L-选择素）、血小板选择素（platelet-selectin，简称P-选择素）和内皮细胞选择素（endothelium-selectin，简称E-选择素）。

（4）黏蛋白样家族（mucin-like family）　为一组富含丝氨酸和苏氨酸的糖蛋白，包括CD34、糖酰化依赖的细胞黏附分子-1（GlyCAM-1）和P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）三类，它们的胞外区均可为选择素提供唾液酸化的糖基配位并与之结合。

（5）钙黏蛋白家族　钙黏蛋白又称钙黏素（cadherin），其家族是一类钙离子依赖的黏附分子。多数钙黏素胞外区结构相似，主要含Ca2+结合位点和配体的部位，可介导相同分子的黏附，即同型黏附作用。

此外，还有一些黏附分子目前尚未归类，如CD44、CD36等。

3.功能

（1）参与免疫细胞的发育和分化　胸腺细胞表面CD4、CD8等分子分别与胸腺基质细胞表面MHCⅡ类、MHCⅠ类等分子间的相互作用对胸腺细胞的发育成熟起到了重要作用。

（2）参与免疫应答　在免疫应答中Th-APC、Th-B细胞、CTL-靶细胞之间的相互作用，有赖于多种黏附分子通过配体-受体的结合（如CD4-MHCⅡ类分子、CD8-MHCⅠ类分子、CD28-CD80/CD86、CD40-CD40L等），在细胞间形成免疫突触，为Th细胞、B细胞和CTL细胞的识别和活化提供辅助信号和共刺激信号。

（3）介导炎症反应　白细胞通过与血管内皮细胞所表达的黏附分子结合和相互作用而穿出血管壁、向炎症部位定向游走。

（4）参与淋巴细胞归巢　淋巴细胞归巢是淋巴细胞的定向游动，其分子基础是称之为淋巴细胞归巢受体（lymphocyte homing receptor，LHR）的黏附分子与血管内皮细胞上相应地址素（addressin）黏附分子相互作用。这些LHR主要有：LFA-1、L-选择素、CD44等，地址素如外周淋巴细胞地址素（PNAd）、黏膜地址素黏附分子（MadCAM-1）等。

（5）参与细胞内信号转导　多种黏附分子的胞内段带有与细胞信号转导相关的功能性基团，如CD95分子（Fas）带有死亡结构域，参与凋亡信号的转导。

五、免疫系统的基本功能

目前已了解到，免疫是脊椎动物生存与繁衍不可或缺的一种生理功能，在人类的生、老、病、死过程中发挥着极其重要的作用。根据其作用对象及机制特点，其功能大致归纳为免疫防御（immunological defence），免疫自稳（immunological homeostasis）和免疫监视（immunological surveillance）。

（一）免疫防御

免疫防御是指机体防止外来病原体的入侵及清除已入侵病原体（如细菌、病毒等）和其他有害物质（如外毒素等）的能力，或称抗感染免疫。这是机体维护自身生存、与致病因子斗争、保持物种独立性的生理机制。此功能既体现于抗感染作用，同时也表现在排斥异种和同种异体移植物的作用上。

（二）免疫自稳

免疫自稳既是机体识别和清除自身衰老、损伤的组织、细胞的能力，也是维持免疫应答过程中各效应作用适度与相互平衡的能力。此功能异常可导致自身免疫性疾病发生。

（三）免疫监视

免疫监视是指机体杀伤和清除体内异常突变细胞和病毒感染细胞的能力。机体借此发现和抑制体内肿瘤的生长与发展或清除病毒。此功能异常则机体易罹患肿瘤或病毒持续感染等。

免疫系统的功能不仅具有积极意义，有时也会有消极的一面，免疫的效应有时会引起免疫损伤（immune injury），如感染性疾病的病理损伤、自身免疫病和某些超敏反应性疾病等。

（马存根　马东）