第二节
对有流产或复发性流产史妇女的遗传咨询

自然流产是指妊娠不足28周、胎儿体重不足1 000 g即自然终止妊娠。复发性流产是指多次妊娠胎儿丢失，欧洲和美国大多采用2次为标准，我国采用3次为标准。不过，连续发生≥2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。

一、病因

1．胚胎因素

60%～70%的流产物能检测到染色体异常，以非整倍体最多，占所有异常的70%以上，16-三体、22-三体、45，X最为常见；其他异常还包括多倍体、大片段不平衡等。

2．母体因素

包括全身性疾病、生殖器异常、内分泌异常、强烈应激与不良习惯、免疫功能异常等。

3．父亲因素

包括精子质量及染色体异常等。

4．环境因素

包括有毒有害物质接触史等。

二、临床处理原则和遗传咨询路径

1．采集病史

详细询问不良孕产史发生的时间、次数，夫妇年龄，是否有其他不良妊娠经历，是否有相关家族史；了解女方月经情况，是否患糖尿病、多囊卵巢综合征、甲状腺功能亢进或减退症，是否有盆腔手术史；了解男方是否有少、弱精子症。

2．进行必要的检查

（1）首先进行流产物染色体检查，能辅助查找原因，并对评估下次妊娠预后产生帮助。

（2）下列情况需进行夫妇染色体检查：流产物染色体为13、14、15、21、22号染色体非整倍体；可能来自夫妇相互易位或倒位的染色体大片段不平衡，应对夫妇进行外周血染色体核型分析；如流产物为染色体微缺失/微重复异常，则应对夫妇进行外周血染色体微阵列（chromosomal microarray，CMA）检测。

（3）流产物染色体为非整倍体而夫妇染色体核型正常时，应考虑卵巢功能、甲状腺功能、胰岛素抵抗等检查。

（4）2次或2次以上流产且流产物染色体检查正常时，应进行抗磷脂抗体、抗狼疮抗体和凝血血栓相关检测，以排除自身免疫性疾病和血栓性疾病；进行超声或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查以排除患者生殖道结构异常。

3．遗传风险评估

（1）流产胚胎或胎儿核型是新发的非整倍体时，下次妊娠成功的概率要高于整倍体流产，再次发生非整倍体流产的风险与女方年龄以及基础疾病相关。

（2）当夫妇中一方染色体异常时，再发风险因异常种类而异：①非同源罗伯逊易位携带者，再次妊娠胎儿染色体异常的理论概率为4/6，此概率因携带者性别而异。单体胚胎通常在临床可识别的妊娠前停止发育，因此不会导致明显的临床效应。21-三体胎儿大部分在3个月内流产，21-三体可存活至出生。②同源罗伯逊易位携带者，无法形成正常染色体胚胎。③相互易位携带者，再次妊娠时胎儿染色体异常的理论概率为16/18，此概率因参与易位的染色体及断裂点不同而不同，遗传咨询时应参考家系及经验数据，并结合文献，综合评估实际风险。④倒位携带者再次妊娠时胎儿染色体异常的理论概率为2/4，实际概率以及异常胚胎在宫内存活时间与倒位片段的位置、大小等因素相关：倒位片段越大，形成异常胚胎的概率越高，异常胚胎所携带的不平衡片段越小，越有可能存活至孕中晚期；反之，倒位片段越小，形成异常胚胎的概率越低，异常胚胎所携带的不平衡片段越大，致死性越强，多表现为不育和早期流产。

（3）若女方因NLRP7等基因变异导致复发性水泡状胎块，则无正常生育机会。

4．进一步处理

（1）妊娠方式选择。①期待和试孕：适用于年龄较轻、既往流产次数不超过3次的夫妇。②胚胎植入前遗传学检测（preimplantation genetic test，PGT）：适用于既往流产次数≥3次，年龄较大，或合并继发不孕症等的夫妇。③供精或供卵：适用于因同源染色体罗伯逊易位而无法形成正常胚胎的夫妇；男方染色体异常，特别是合并少弱精子症时，可考虑供精；女方携带水泡状胎块相关基因时，需要供卵。

（2）当合并甲状腺疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、血栓性疾病、生殖道结构或功能异常时，再次妊娠前需做全面评估，必要时需到专科进行治疗。

（3）无论是自然妊娠还是PGT妊娠，再次妊娠都推荐进行介入产前诊断，除非有穿刺禁忌证，否则不应行孕妇外周血胎儿游离DNA检测。