第2章 血液系统罕见疾病
先天性白细胞颗粒异常综合征
【中文名】先天性白细胞颗粒异常综合征、先天性白细胞异常白化病综合征、Chediak-Higashi综合征、契-东综合征
【英文名】congenital abnormal plasmasome syndrome，Chediak-Higashi syndrome
【定义】先天性白细胞颗粒异常综合征是以Chediak、Higashi分别于1952年和1954年发现为主的罕见病的一类，故名Chediak-Higashi综合征。
【临床表现】自幼年发病，进行性加重，皮肤花斑状色素消失，甚至出现白化症，有时出现小而软的结节；毛发稀少，呈浅黄色或灰白色；虹膜半透明状，畏光，曝光后眼球震颤，斜视和视力下降，眼底检查视网膜苍白。
反复感染，自幼易发生皮肤、呼吸道化脓性感染，也有病毒及真菌感染而导致死亡。部分病例在皮肤暴露部位可有色素沉着。反复皮肤或全身性化脓性感染，病原菌常为金黄色葡萄球菌。对常规计划疫苗接种的反应正常。由于白细胞异常，常发生皮肤和呼吸道细菌性和病毒性感染，皮肤感染程度轻重不一，由表浅性脓皮病至深在性脓肿、溃疡。常因严重感染于发育前死亡。
患者体质虚弱，发热、多汗，晚期常有淋巴结、肝、脾大，部分患者并发恶性淋巴瘤或因血小板减少出血死亡。由于血小板减少而致出血倾向，可为轻微的皮肤瘀斑，也可发生严重的出血，常有肝、脾大和全血细胞减少。
神经系统表现为进行性智力低下、惊厥、脑神经麻痹和进行性周围神经病变包括震颤、肌萎缩、肌无力、深腱反射减弱、步态不稳和足下垂。
大约85%的病例发展为所谓的“快速进展期”，表现为发热、黄疸、假膜性口腔炎、肝脾和淋巴结增大，全血细胞数量下降和出血。淋巴组织增生伴全身性淋巴细胞浸润相似于淋巴瘤，但并非恶性肿瘤，更接近于家族性吞噬红细胞性淋巴组织细胞增生症或病毒诱导的噬血细胞综合征。
【并发症】可并发高热、肝脾和淋巴结增大、严重胃肠道出血、溶血性贫血及低丙种球蛋白血症等情况，此时应考虑为加速期，是疾病恶化症状，预后不良。
【诊断】
实验室检查
（1）细胞学检查：特征性表现为细胞内巨大细胞器（包涵体、溶酶体和黑色素体）。包涵体存在于所有颗粒性细胞中，中性粒细胞、嗜酸细胞和嗜碱细胞内颗粒形态不规则，蓝色或灰蓝色，过碘酸希夫染色（periodic acid-Schiff，PAS）阳性；淋巴细胞内的巨大颗粒呈圆形或卵圆形，嗜天青色。患儿黑色素细胞内充满黑色素体，主要分布于细胞核周围。骨髓粒细胞充满空泡和异常颗粒，偶尔空泡非常巨大，包涵体PAS和酸性磷酸酶阳性。细胞质内增大的颗粒还见于单核细胞、红细胞前体、组织细胞、血小板、神经元、肾小管上皮细胞和成纤维细胞。光学和电子显微镜发现皮肤和眼部黑色素细胞内巨大的异常黑色素体，由于未成熟的黑色素体与溶酶体融合，使黑色素体过早被破坏，导致黑色素缺乏发生眼、皮肤白化症。
（2）免疫学检查：中性粒细胞和单核细胞的趋化和细胞内杀菌功能降低，而吞噬功能正常；自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）细胞数和与靶细胞结合的能力正常但其杀伤功能缺乏；抗体依赖性细胞杀伤功能也明显下降，γ、δT细胞数量相对增多；细胞毒性T细胞的杀伤功能下降；细胞免疫、免疫球蛋白和补体均正常。
（3）基因检测：编码溶酶体运输调节蛋白的CHS1基因突变导致多组织中溶酶体颗粒形态形成缺陷。
（4）外周血检测：进行性贫血、中性粒细胞和血小板减少，因为中性粒细胞易破坏，血清溶菌酶活性增高。中性粒细胞（包括早及中幼嗜酸、嗜碱粒细胞）的细胞质中含有过氧化物酶阳性颗粒和嗜天青Dohle小体样颗粒，大小不一，直径为2～5μm，淋巴细胞及单核细胞中也有此颗粒。
中性粒细胞功能缺陷，游走性和趋化性功能不全，杀菌力低下，吞噬功能正常。中性粒细胞环核苷酸测定：环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量显著升高（7～8倍于正常人），环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）含量降低。血清溶菌酶含量升高。
（5）骨髓检测：骨髓象细胞中有空泡，偶见被吞噬异物，有的胞核较固缩。
其他辅助检查
脑CT（computed tomography，电子计算机断层扫描）和MRI（magnetic resonance imaging，磁共振成像）检查显示播散性脑和脊髓萎缩，电生理研究表明神经纤维传导电位显著受损，肌电图为正常或提示神经元受损。组织化学和电子显微镜发现周围神经组织神经鞘膜细胞内特征性巨大颗粒。肌肉组织呈神经源性萎缩伴有异常的酸性磷酸酶阳性颗粒和自饮性空泡。
【鉴别诊断】与白癜风鉴别：白癜风为后天性疾病，发病较晚，先天性白细胞颗粒异常综合征属遗传性疾病，发病较早；白癜风白斑形态大小不一，边界色素加深，先天性白细胞颗粒异常综合征皮肤呈花斑状色素减少，伴毛发稀少且呈灰白或浅黄色，虹膜半透明；白癜风黑素细胞减少或消失，先天性白细胞颗粒异常综合征发现巨黑素体，白细胞异常。