智慧治癌
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一、好消息:源源不断

随着医疗科技及临床诊疗水平的不断进步、经验的不断积累,癌症防治中的好消息源源不断,纷至沓来——人们几乎天天都能获悉癌症治疗新进展,也似乎感受到了越来越多的癌症治疗新希望。

(一)新药/新疗法,层出不穷

过去100年间,关于癌症的新药/新疗法不断涌现,手术、化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)、中医药治疗、微创治疗、靶向治疗、免疫治疗,等等,层出不穷。至于究竟有多少种癌症治疗方法,连专业医生都没法说清楚,更何况是一般的患者和家属呢?真可谓是刘姥姥进大观园,眼花缭乱,不知所措。我们目睹了一个个里程碑式的发现!限于篇幅,这里不可能对癌症的研究成果做出细致的划分,仅罗列近50年来抗癌领域具有里程碑式的成果,与大家共享:

1970年,放射性粒子植入应用于前列腺癌及其他癌症治疗。

1971年,创伤更小的乳房切除术用于早期乳腺癌患者。

1974年,CT面世,为肿瘤的筛查提供了更清晰的影像学依据。

1975年,辅助化疗用于早期乳腺癌治疗,提高了乳腺癌患者的治愈率。

1981年,乙肝疫苗诞生,使得肝癌发病率显著降低。

1990年,腹腔镜手术的应用,最大限度地减少了手术创伤和恢复时间。

1997年,第一个芳香化酶抑制剂阿那曲唑被批准用于治疗ER阳性的绝经后晚期乳腺癌。

1997年,预防性手术有助于提前防范高风险女性的乳腺癌和卵巢癌。

1997年,首个靶向药物利妥昔单抗(美罗华)用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL),从根本上改变了这类癌症患者的治疗和预后。

1998年,新辅助化疗诞生,目标是缩小肿瘤,以便手术切除。

2003年,科学家成功绘制出人类基因组图谱,标志着人类基因组计划的初步完成,燃起了以“精准医学”模式治疗癌症之希望。

2006年,人乳头状瘤病毒疫苗被批准用于宫颈癌的预防。

2010年,第一个人类癌症治疗疫苗获批准。

2011年,抗CTLA-4抗体伊匹单抗(Yervoy)被批准用于治疗晚期黑色素瘤。

2013年,癌症免疫疗法CAR-T开始应用于儿童白血病的治疗。

2014年,免疫疗法PD-1制剂被批准用于治疗各种实体瘤。

2017年,第一个癌症基因治疗被批准用于儿童和青年人的血液和骨髓癌。

2019年,FDA批准PD-1抑制剂阿特珠单抗用于一线治疗局部晚期或转移性癌症。

……

回顾过去抗癌百年,可以说,人类努力抗争癌症的脚步从未停顿过。

首先,人类对癌症的认知发生了颠覆性的变迁。过去,癌症被称为“不治之症”,坊间流传着“十个癌症九个埋,还有一个不是癌”之说,人们一听说“癌”就不寒而栗。2002年,何裕民教授曾做客上海人民广播电台990的《民生健康》栏目,他明确提出:多数情况下,癌只是人类衰老进程中难以避免的一种偏差,或者说是衰老性的生理异常,它就像高血压、糖尿病那样,多数情况下是躲不过去的,但只要合理应对,它不过是种慢性病。现在临床数据证实:70%的癌症患者可长期生存。癌,已然成为一种“慢性病”,并变得不那么可怕了!

为此,何裕民教授率先总结出“癌症是慢性病”,于2006年以论文形式详加阐述。并于2008年出版专著推广这一理论。这是在世界上最早明确提出并系统化阐述这一观点的。为此,他获得了上海市科技成果奖。

在治疗方面,人们也从最初的束手无策,听之任之,到如今拥有了手术、放疗、化疗、中医药治疗、生物免疫治疗、基因靶向治疗等多种有效措施。尤其是近十年来,癌症靶向治疗与免疫治疗更是捷报频传,在一小部分患者身上甚至取得了治愈性效果。就拿大家耳熟能详的靶向药物治疗的着眼点来说,也是五彩缤纷,其作用机制可分为激素疗法、信号转导抑制剂、基因表达调节剂、凋亡诱导剂、血管生成抑制剂、免疫疗法和毒素传递分子等多种通路。如具体到药物,那可以更明确地说,至少有几百种;若细化到某一癌种的具体用药,每种常见癌症至少有几种到十几种靶向药物可供选择,如最常见的、发病率最高的肺癌,其肺腺癌常用的靶向药就有克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、曲美替尼、达拉菲尼、雷莫芦单抗、阿特珠单抗等。

免疫治疗是近几年的癌症研究热点与焦点,在2013年美国《科学》(Science)杂志评选的十大科技突破中,“肿瘤免疫治疗”居首位;而2018年的诺贝尔生理学或医学奖也颁发给了癌症免疫治疗领域的相关人员。免疫治疗最早被大家所熟知是因为美国前总统卡特,他用免疫疗法“治愈”黑色素瘤的“亲身”经历,让更多人认识到免疫细胞治疗的切实疗效与无限可能的事实。免疫治疗已成为继手术、放化疗之后的又一比较有竞争力的潜在治疗方式;而且也已取得了一些成就。CAR-T疗法、免疫点抑制剂,如CTLA-4和PD-1等,还有我们熟悉的DCs、溶瘤病毒等免疫疗法,都在肿瘤治疗中取得了一定疗效。免疫治疗作为医学领域最前沿的技术手段之一,已成为许多濒临绝望的癌症患者渴望抓住的最后一线希望。

这些重大突破自然吸引了更多人的注意。即使是2020年,虽然国内外依然持续笼罩在新冠肺炎疫情的阴霾下,但世界医药行业对于抗肿瘤新药的研发热情丝毫未减,反而快马加鞭,好消息持续不断。许多制药企业在抗癌药研发领域也竞相投入巨资,大量风险投资迅速跟进。仅美国,2020年共批准了近50种新疗法,覆盖了十大实体肿瘤治疗,使得很多癌友等来了新的希望和治疗的多种选择。除此之外,还有多款正在研发的抗癌新药也显示出广谱抗癌的实力。终于,人们看到了征服癌症的可能性正一步步变成现实。

(二)5年生存率:更上一层楼

随着新疗法和新药物不断涌现,癌因性死亡人数也有所下降,5年生存率(确诊为癌症后,活过5年的患者比例)明显升高。要知道,九成以上患者的癌症复发或转移发生在手术后5年之内。一般来说,一个癌症患者如果能活过前5年,虽然不能等同于患者不会死于癌症,或者体内已经没有了癌细胞,但至少后面的复发风险会降低很多;而且,很有希望临床治愈或长期存活。因此,这的确是一种很好的兆头。

当然,需指出的是,欧美癌症死亡率的明显下降,始于世纪之交前的社会有效抗癌措施,包括戒烟、控酒、定期筛查等。但可以预料,抗癌新疗法/新药物不断涌现,将进一步增强这一趋势,令癌症防控效果更为改观!

2018年1月,世界顶尖医学杂志《柳叶刀》(TheLancet)发表了2000-2014年全球癌症生存率变化趋势监测研究报告。该研究报告详细分析了全球71个国家和地区、18种主要癌症患者5年生存率变化的趋势、地区差异及部分国家和地区所采取的癌症预防、筛查措施等,这是目前在全球人口癌症生存率方面最详尽、样本数据最多、最权威的研究报告之一。研究结果显示:全球范围内,癌症生存率普遍呈上升趋势,即使一些致死率很高的癌症也不例外。

以乳腺癌为例,在2010-2014年中,澳大利亚和美国的乳腺癌患者5年生存率已经分别达到89.5%和90.2%;对于胃肠道肿瘤,亚洲国家的患者5年生存率水平较高,例如,韩国的癌症患者5年生存率中的胃癌为68.9%,结肠癌为71.8%,直肠癌为71.1%;日本的食管癌患者5年生存率为36.0%(全球平均10%~30%)。50年前,美国的癌症患者5年生存率就已经差不多达到49%,而现在更是达到了70%以上的水平。

目前,以下5种类型的癌症治愈希望更大:

(1)前列腺癌:5年生存率约为99%。

(2)甲状腺癌:5年生存率约为98%(取决于不同的组织类型)。

(3)睾丸癌:5年生存率约为95.1%。

(4)黑色素瘤:5年生存率约为91.7%。

(5)早期乳腺癌:早期(0期和1期)5年生存率为99%~100%!

在中国,近年来肿瘤的防治水平也一直在提升,除极个别癌症(胰腺癌、卵巢癌、儿童急性淋巴性白血病等)的5年生存率有所降低外,总体5年生存率均呈上升趋势;目前已从10年前的30.9%提升到40.5%;其中,乳腺癌与宫颈癌的5年生存率在近十几年提升幅度较大;尤其是乳腺癌的5年生存率提升最高,达到83.2%;已经与日本相差不大。虽然,中国癌症患者整体5年生存率与发达国家相比来说,仍然偏低,如肺癌、肝癌患者的5年生存率均不足20%,分别为19.8%和14.1%;胰腺癌患者的5年生存率最低,仅为9.9%。不过大家也不要过于担心,其实某些肿瘤的生存率,我们是已高于美国等发达国家了,如食管癌,美国同期仅为20%。

(三)胰腺癌为例:难治性癌症也曙光初现

何裕民教授40年前开始从事肿瘤治疗。当时,也就是20世纪80年代中期,上海地区的癌症治疗水平虽然是全国最高的,5年生存率也仅为28%~30%。但是到了2018年,上海有一份权威的官方报告:上海地区癌症患者5年生存率已经达到54%,提升了近一倍。

我们从20世纪80年代开始治疗肿瘤,截至2021年初,已经治疗了5万余例。曾粗略地统计过,我们后期有数据的4万多例患者中,5年生存率接近73%。而且,我们接诊的那些肿瘤患者,绝大多数都是癌症晚期,相对来说,治疗比较麻烦,比较棘手,也比较难治[5]。其中,还有相当部分是胰腺癌、小细胞肺癌、印戒细胞癌、卵巢癌、脑瘤及肉瘤等公认的难治性癌症。

这些难治性体现在:①本即很难根治的癌瘤,且一般对现代疗法不敏感,如胰腺癌、脑瘤等。②已转移或复发了的癌症患者。③老年癌症或身体不堪手术、化放疗者。④迁延难愈或须较长期创伤性治疗的癌症,如卵巢癌、肝癌等。

以“癌中之王”的胰腺癌为例。众所周知,胰腺癌是目前真正难治性癌症之一,它预后最差,严重威胁人类生存。1990年至2017年期间,全球胰腺癌发病率增加了12%,死亡率增加了10%。而中国人的胰腺癌发病率也正逐年增高,据中国胰腺疾病大数据中心(CPDC)发布4年期最新研究数据显示,中国每年新发胰腺癌9.5万例,在所有恶性肿瘤中排名第10位,死亡率却排在第6位。由于它早期难以发现,确诊时85%~90%已属晚期或已有转移,因此,只有约10%的胰腺癌患者有手术机会;晚期胰腺癌的中位生存期仅3~6个月;即使手术后,5年生存率也仅9%左右(最新数据显示只有7.2%);化疗、放疗、微创、靶向等,都只是无奈的安慰性措施,且常常弊大于利,对生存质量改善或生存期延长帮助不大。我们曾对中外数据库收录的几十篇文献进行综合分析,发现不能手术的晚期胰腺癌患者,1年生存率几乎都是0。

胰腺癌的确“凶险”,且“凶险”之处在于人们无制胜之法,但我们如果换个思路,也许就“柳暗花明”了。至少,本医疗机构一共诊疗了4000余例胰腺癌患者。何裕民教授指导的一批博士们系统分析了其中的1000多例胰腺癌患者,治疗效果明显,1年、3年、5年生存期都大大超过国际水平。而且,哪怕是晚期已无法手术的100余例患者,单纯借中医药(不包括加用化疗等)的,3年生存率也达到了40%以上,且获得症状消解、生存质量改善、生存期大大延长等佳效。这篇分析论文发表在国内顶级的中医药学权威杂志上[6]。现在有赖于中医药而很好活着的胰腺癌患者有千余例,有几十位手术失败的晚期胰腺癌患者,已然活过了15~20年!

我们总结认为,对难治性癌症,患者病情往往比较错综复杂,单靠一两种现代方法常不足以解决所有问题。这时候,多种治疗方法的有序整合,就成了合理的对策和有效的选择。通过整合治疗,可使胰腺癌等难治性癌症也出现曙光。