二、血小板增多症

原发性血小板增多症（essential thrombocytosis，ET）是发生在多能造血干细胞的慢性克隆性、骨髓增殖性疾病，与真性红细胞增多症、慢性髓系白血病及伴或不伴骨髓纤维化的骨髓样化生相关。多数为成人，极少为儿童患者。JAK2V617F突变代表了JAK2 14号外显子上核苷酸1849 G-T转换造成编码617上缬氨酸-苯丙氨酸的转换。而MPLW515L突变代表了TPO受体（MPL）跨膜区上核苷酸1544 G-T转换造成编码515上色氨酸-亮氨酸的转换。上述的突变造成了ET患者的骨髓生长因子非依赖性生长，且对促进血小板生成的细胞因子IL-3和TPO高度敏感，研究也同时证实此时促红细胞生成素和血小板生成素水平却没有增加。

骨髓增殖的同时，ET患者常伴有微血管并发症（如头痛和红斑性肢痛），增加了血栓和出血的危险。形成血栓的病理机制是由于异常的血栓烷A2形成和小血管内血小板与内皮细胞的相互作用；由于同时也可导致中性粒细胞的增加，故加剧了血栓形成的危险。

【诊断】

半数患者并无临床表现，在进行血常规检查时发现。而最常见的症状为微血管症状，包括头痛、视力异常、头晕、不典型胸痛、肢端感觉异常和红斑性肢痛症等。这些微血管症状是由于微血栓所致，并不致命，静脉血栓多于动脉血栓。仅有约4%的ET发生腹部深静脉血栓，而出血的发生仅占1%～7%；其他表现还有脾大。

1.症状

（1）出血：

很常见，常为黏膜、胃肠道、皮肤出血。

（2）栓塞：

动脉血栓较静脉栓塞常见，多发生于脑血管、外周血管和冠状血管，25%的血栓发生在下肢深静脉。

2.体征

（1）出血：

与出血部位相应的出血体征。

（2）栓塞：

与栓塞部位相应的栓塞体征。

（3）脾大：

40%～50%患者出现轻度脾大。

3.实验室检查

（1）血常规检查：

血小板增多＞600×109/L，持续时间长。白细胞计数可增高，分类正常，可有轻度贫血。

（2）骨髓：

增生性骨髓象，粒系、红系正常，巨核系增生，可见大片状血小板。巨核细胞体积增大、倍体数增加并且成簇存在。

（3）基因诊断：

费城染色体阴性，JAK2基因部分阳性。

（4）干细胞培养：

提示巨核系统增生亢进。

4.诊断标准

ET的诊断首先要除外反应性血小板增多症（reactive thrombocytosis，RT），此时可首先借助感染、过敏等病史和查体进行排除，同时需要注意铁蛋白和C反应蛋白水平。在除外了RT后，需要进行骨髓检查来除外克隆性血小板增多，比如应用荧光免疫杂交技术除外BCR-ABL存在；应用骨髓形态、细胞遗传学及乳酸脱氢酶、胎儿血红蛋白、外周血CD34+细胞检测等来除外骨髓增生异常增生症等。最后检测JAK2V617F用以确认是否为BCR-ABL阴性的骨髓增殖性疾病（myeloproliferative diseases，MPD）。

JAK2V617F+仅占ET的50%，仍有50%的ET无法找到任何特异性标志，需要按照2001年WHO提出的诊断标准进行诊断：

（1）主要诊断标准：

持续血小板数量≥600×109/L，骨髓病理提示主要以巨核细胞系列增生伴体积增大、成熟的巨核细胞增多。

（2）排除标准：

1）没有真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）证据（红细胞容积数量正常或男性血红蛋白＜18.5g/dl，女性＜16.5g/dl），骨髓中可染铁、血清铁蛋白或血细胞比容正常，如未达到真性红细胞增多症标准，即使应用试验性铁治疗也未达到PV诊断标准。

2）没有慢性粒细胞性白血病证据：没有Ph染色体，且无BCR-ABL融合基因。

3）没有慢性骨髓纤维化证据：无胶原纤维存在及网状纤维化。

4）没有骨髓增生异常综合征证据：没有del（5q）、t（3；3）（q21；q26）、inv（3）（q21；q26），无明显的粒细胞病态造血，任何类型的小巨核细胞均少。

5）没有反应性血小板增多证据：无潜在炎症或感染、潜在肿瘤、脾切除历史。

【鉴别诊断】

需要除外反应性血小板增多、先天性或家族性血小板增多和其他的克隆性血小板增多。

1.反应性血小板增多（reactive thrombocytosis，RT）

大多数儿童的血小板增多原因都是由于反应性血小板增多，引起的原因有感染、组织损伤、慢性炎症、恶性肿瘤、肾病、溶血等，主要是由于机体的急性炎症反应造成促血小板生成因子，如IL-6、TPO、IL-1、IL-4 和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的增多所致。无脾是另一RT的原因，主要由于血小板分布异常造成循环中血小板增多。而缺铁性贫血常伴有血小板增多，考虑原因与EPO的分泌增多、同源性地刺激了血小板增生有关，往往随着补铁治疗、血小板数值可逐步恢复正常。

2.先天性或家族性血小板增多

非常少见，可为常染色体显性遗传或隐性遗传，主要由于突变累及了血小板生成素（thrombopoietin，TPO）配体mRNA或其受体MPL，造成血小板过度生成。

3.其他克隆性血小板增多（clonal thrombocytosis）

约50%的真性红细胞增多症和骨髓纤维化及35%的慢性粒细胞白血病都伴有血小板增多，而慢性粒细胞性白血病比ET更常见血小板极度增多（PLT＞3 000×109/L）。在伴有某些细胞遗传学异常（如8-三体、-5q和-3）的骨髓增生异常综合征中也常见血小板增多。

【治疗】

1.所有患者

治疗或纠正心血管疾病的高发因素（如吸烟、高血压、高血脂、肥胖）。

2.高危患者

既往发生或血栓或血小板＞1 500×109/L，使用低剂量阿司匹林75mg/m2+羟基脲20～40mg/（kg·d）［安纳格雷或 α干扰素10万U/（kg·d）］。

3.低危患者

无上述高危因素，使用低剂量阿司匹林75mg/m2，如果有心血管病的危险因素则应用降细胞药物（羟基脲首选）。

4.多饮水

避免脱水发生。