一、免疫性血小板减少症

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）是健康儿童身上发生的仅有血小板减少合并相关出血为主要表现的一种疾病，是儿童出血性疾病中最常见的一种。ITP在儿童约有50%～80%是由于病毒感染或免疫接种后诱发，主要有流感病毒（甲、乙、丙）、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、鼻病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒等，疫苗有百白破、麻风腮、乙肝等减毒活疫苗。上述病原体引起机体产生交叉抗体，可特异性地吸附于血小板上，引起血小板被网状内皮细胞吞噬破坏，随病原体的清除，疾病不经治疗可自然缓解，病程呈自限性。另有20%～30%是机体产生特异性抗血小板的自身抗体，持续时间久，病程呈慢性、迁延过程，常需要免疫干预。

【诊断】

1.症状

仅以出血为主，一般不伴其他症状。出血症状常轻微：以皮肤出血点为主。严重可出现瘀斑、皮下血肿、口腔、鼻黏膜出血，少数出血严重者甚至有消化道、颅内出血。病史中常有近期的前驱病史。应注意以下问题：

（1）出血症状：

出血类型、严重程度、持续时间、既往外伤性操作的凝血情况——注意除外先天性或其他因素相关性血小板减少。

（2）前驱病史：

发病前6周内的感染和预防接种史——存在则支持ITP诊断，不存在则注意排除其他症状。

（3）系统症状：

是否有其他系统的症状：如肾脏、神经系统或免疫异常表现——注意自身免疫性疾病。

（4）药物：

包括可以引起血小板减少的肝素、奎宁、磺胺，可以引起出血的阿司匹林——有服药史需首先除外药物性血小板减少。

（5）感染情况：

严重感染存在时可以除外本病；注意慢性、隐匿性感染则可同本病并存。

（6）危险因素：

询问HIV感染情况，包括母亲的HIV状态——HIV阳性者可除外本病。

血小板减少的家族史或血液系统疾病史——有既往病史或家族史者须除外先天性血小板减少。

儿童年龄＜3个月，要询问围产期和母亲的病史——需除外同族免疫性血小板减少症。

合并状态：可以增加出血的生活情况，包括暴力和潜在的危险性活动、严重感染、神志障碍——不首先考虑本病。

2.体征

（1）出血体征：

典型表现为全身散在不高出皮面、针尖大小、按压后不退色的红色皮疹。其他的则可见到瘀斑、血肿，口腔出现血疱，仅有同血小板减少相符或更轻出血表现，而没有其他临床体征。

（2）肝、脾及淋巴结：

可以出现轻度的脾大；中重度脾大可以基本否定ITP诊断。

（3）感染表现：

有严重的感染可除外本病。

（4）提示先天性疾病的畸形状态：

骨骼异常（尺桡骨是否异常、头颅畸形等）、耳聋，可除外本病。

3.实验室检查

（1）血常规：血小板的减少而没有其他异常。除非有可以解释的出血造成的贫血。异常淋巴细胞和嗜酸细胞可以看到。

（2）骨髓：提示增生旺盛，粒红系统无异常，巨核系统往往增生，但有成熟障碍。

（3）腹部B超：无肿大肝、脾、淋巴结。在年幼儿可有轻度肝脾大。

（4）头颅CT及眼科看眼底：评判患儿有无此部位出血。

（5）HIV/HCV阴性。

（6）血小板抗体（PAIg）：应阳性，但阴性也不除外诊断。

（7）ANA、狼疮抗凝集物、抗磷脂抗体：阴性或弱阳性，未达到自身免疫性疾病的诊断。

（8）寻找隐性感染灶：幽门螺杆菌：Hp抗体、碳-13呼气试验；ASO；血沉；皮肤感染等。

（9）细胞免疫功能/体液免疫功能检查：应基本正常，慢性患者常提示CD8+细胞增多。

（10）其他系统：血生化全项、胸片、心电图、四肢长骨片、尿便（包括便潜血）常规等。

4.诊断标准

缺乏“黄金指标”，是一种排除性诊断，诊断依据病史、体检、全血细胞计数及外周血涂片，除外其他原因的血小板减少后诊断成立。所有诊断过程是排他的过程。诊断标准为至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。脾脏一般不增大。骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。排除其他继发性血小板减少症：如假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。诊断ITP的特殊实验室检查：①MAIPA：检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少。有助于ITP的诊断，但实验方法尚待标准化。②TPO：可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO水平正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再生障碍性贫血或低增生性MDS。③Hp、HIV、HCV检测。

【鉴别诊断】

目前尚无可以确诊ITP的“黄金指标”，须先排除其他原因导致的血小板。

1.假性血小板减少症

是指由于试验技术或其他原因造成的血小板计数与实际不相符。在全自动血细胞计数仪检测时，血小板计数发生错误导致血小板计数下降。包括EDTA依赖性血小板减少症（由于EDTA盐抗凝血中EDTA诱导血小板中的特殊蛋白使血小板发生聚集）、白细胞周围的血小板聚集卫星现象（血小板黏附于成熟中性粒细胞周围）、血小板凝集块、大血小板、冷凝集性和药物诱发的假性血小板减少。需要进行手工末梢血涂片，在显微镜下进行检查排除。

2.生成不良性血小板减少

由于某些病理原因造成骨髓内生成血小板的巨核细胞减少所致的血小板减少疾病，比如急、慢性白血病，骨髓增生异常综合征、其他恶性疾病的骨髓侵犯、再生障碍性贫血等。上述疾病突出表现为骨髓巨核细胞减少，免疫治疗效果不佳，但血小板输注治疗有效。

3.先天性血小板减少

由于先天血小板异常造成血小板减少，如Wiskott-Aldrich 综合征、巨大血小板病等。

4.继发性免疫性血小板减少

其他系统性免疫性疾病导致的免疫性血小板减少，如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等，在有相应免疫性血小板减少的同时伴有其他系统、器官的免疫损伤表现，比如肾、脑、皮肤改变，实验室检查可提示在出现特异性血小板抗体的同时，也有针对其他组织的特异性抗体。

5.消耗性血小板减少

其他病因造成血小板消耗性减少，如卡梅综合征，由于患者体内存在血管结构异常的巨大血管瘤而引起了血小板的消耗减少；感染、创伤、肿瘤性疾病所致的慢性、亚急性、急性弥散性血管内凝血过程，引起血小板消耗减少，常有原发病表现及血浆D-二聚体上升；血栓性微血管病性溶血性贫血，如溶血尿毒综合征和血栓性血小板减少性紫癜，在血小板减少的同时常有血管内溶血表现和微血管功能不全表现，如肾功能不全、抽搐等表现，乳酸脱氢酶常明显上升。

6.分布异常性血小板减少

人体内1/3的血小板分布于脾脏，当各种原因（肝硬化、门静脉血栓等）引起脾脏增大时，会有更多血小板储存于脾脏，造成血小板分布异常性减少。

【疾病分型】

1.时间分型

（1）根据发病持续时间分型：

1）新诊断：血小板减少持续时间＜3个月。

2）持续性：血小板减少持续时间在3～12个月之间。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。

3）慢性：血小板减少持续时间＞12个月。

（2）重型ITP：

指血小板＜10×109/L且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状，其需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。

（3）难治性ITP：

指满足以下所有三个条件的患者：①脾切除后无效或者复发；②仍需要包括但不限于小剂量肾上腺皮质激素及其他治疗以降低出血的危险；③除外其他导致血小板减少的原因，确诊为原发性ITP。

2.出血分度

（1）0度：

无：没有症状。

（2）Ⅰ度：

轻度：瘀斑和紫癜，偶尔及小量的鼻出血，不干扰正常生活。

（3）Ⅱ度：

中度：更严重的皮肤出血伴黏膜损伤：鼻出血量多，月经过多。

（4）Ⅲ度：

重度：出血发作（鼻出血、黑便和/或月经过多）要求住院和/或输血，症状严重干扰了生活质量。

（5）Ⅳ度：

极重度：任何地方威胁生命的出血，颅内出血。

3.血小板减少程度

轻度为（50～100）×109/L；中度为（25～50）×109/L；重度为（10～25）×109/L；极重度为＜10×109/L。

【治疗】

1.ITP 治疗目的

控制出血、减少血小板破坏，使血小板数量满足机体止血需要，而不是使血小板达到正常数量，即维持ITP患儿安全、不发生大出血是治疗的主要目的。

2.治疗原则

血小板≥30×l09/L，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的活动，发生出血的危险性比较小，可不予以治疗，仅观察和随访。若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗。

3.血小板安全值

在下列临床过程中，血小板数的安全值分别为：

（1）口腔科检查：

血小板≥20×109/L。

（2）拔牙或补牙：

血小板≥30×109/L。

（3）小手术：

血小板≥50×109/L。

（4）大手术：

血小板≥80×109/L。

4.一般疗法

发病初期，应减少活动，避免创伤，重度者卧床休息。积极预防及控制感染，给予足量液体和易消化软食，避免腔黏膜损伤。为减少出血倾向，常给大量维生素C。局部出血者压迫止血，若出血严重或疑有颅内出血者，应积极采取各种止血措施。

5.临床观察和等待

对血小板计数≥30×109/L，无明显出血症状或体征，且近期无手术的ITP患者做临床观察，动态监测BPC数以及出血倾向，若有感染积极控制感染。疾病自然病程：70%～75%患者可在1年内缓解，之后5年内将有50%患者可以获得自发缓解。

6.一线治疗

（1）糖皮质激素：

为ITP的一线治疗药物。国内外学者推荐指征为血小板计数＜30×109/L，或伴有明显出血症状或体征的患者。常规剂量［泼尼松剂量1～2mg/（kg·d），最大量60mg/（m2·d）］，初始可选择静脉滴注；待出血倾向改善、血小板有上升时可给予口服（等剂量静脉换算）；血小板正常后缓慢减量至停药观察。如糖皮质激素治疗2～4周仍无反应者应尽快减量和停用，并寻找原因。

（2）静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）：

为重度出血或短期内血红蛋白进行性下降者选用。其作用机制为中和以及抑制抗体产生，有效率达75%。剂量：0.4g/（kg·d）×（3～5）天或1g/（kg·d）×2天。

7.二线治疗

可以选择脾切除、利妥昔单抗（每周375mg/m2，持续4周）、TPO及其受体激动剂。

8.三线治疗

在一些小规模、无对照的研究中显示，一些免疫抑制剂单独应用或联合应用也会出现效果。这些药物包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯和环孢素，然而缺乏充分的安全性分析结果，仅用于对一线和二线治疗无效或不能应用的患者使用。

9.严重型ITP的紧急治疗

重症ITP患者（血小板数＜10×109/L），如出现胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其他部位的活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高患者血小板计数至安全水平（血小板数≥50×109/L），此时可紧急输注浓缩血小板制剂，同时：①静脉输注丙种球蛋白：每天1.0g/kg，共用2天；②甲泼尼龙冲击治疗：15～30mg/（kg·d），共用3天。对于贫血症状明显的急性失血性贫血者可输注浓缩红细胞。其他治疗措施包括停用抑制血小板功能的药物、控制高血压、局部加压止血、应用纤溶抑制剂等，如上述治疗仍不能控制出血，可以考虑使用重组人活化FⅦ。

10.疗效判断

（1）完全反应（complete response，CR）：

治疗后血小板数≥100×109/L且没有出血。

（2）有效（response，R）：

治疗后血小板数（30～100）×109/L并且至少比基础血小板数增加2倍，且没有出血。

（3）无效（no response，NR）：

治疗后血小板计数＜30×109/L或低于血小板最低值的2倍，或存在相关的临床出血。依赖于激素或其他治疗的患者也归为无反应。

（4）复发：

有以下情况之一者：①若患者原来为CR，当血小板数低于100×109/L 或者出血；②若患者原来为PR，当血小板数低于30×109/L或者血小板数增加不到基础值的2倍或者有出血。

（5）糖皮质激素依赖：

指患者需要继续或反复给予糖皮质激素至少2个月，以维持血小板数在30×109/L以上，以避免出血。

关于治疗起效时间，工作组定义为从开始治疗到达到CR或R的时间，并建议在定义CR或R时，应至少检测2次，其间至少间隔7天。在定义NR或复发时，应至少检测2次，其间至少间隔1天。

【再评估】

如果病情未达长期好转标准，至少病程每6个月需要重新评价原ITP的诊断是否正确。

长期治疗的目标是如何保持血小板于安全水平，治疗如下：

1.治疗标准

要分阶段对待。

阶段Ⅰ：没有出血症状，平均血小板（2周内3次）数量＞30×109/L。

阶段Ⅱ：轻度皮肤出血点，平均血小板数量＞30×109/L。

阶段Ⅲ：中度皮肤出血或黏膜出血，平均血小板数量（10～30）×109/L。

阶段Ⅳ：严重的出血伴有血红蛋白/血细胞比容的下降，血小板数量＜10×109/L。

阶段Ⅰ/Ⅱ不给予特殊治疗，进行观察。而阶段Ⅲ/Ⅳ需要特殊治疗，治疗目的是达到阶段Ⅰ/Ⅱ。

2.治疗方法

（1）同反复型患者。

（2）上述治疗无效：考虑切脾。

标准：病程＞1～2年、有明显的临床出血症状、血小板常＜（10～20）×109/L、年龄＞6～12岁，对初步治疗（激素和/或IVIG）短暂有效，但无手术禁忌证。

术前需要将血小板数量提高到＞80×109/L，并进行三种疫苗的预防注射（脑膜炎双球菌、嗜血流感杆菌、肺炎双球菌）。

术后长期应用青霉素类药物。

（3）还可考虑以下治疗：CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）每周375mg/m2，连用4周；干扰素300万U/m2，每周3次，连用4周；抗CD40、抗CD52抗体；TPO或TPO受体激动剂；BMT。但这些疗效不肯定。

（4）重型难治型（SRITP）：同上。