第二节 IgG4肾小管—间质性肾炎
【定义】
IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一组病因未明的、以器官炎症伴纤维化和硬化的疾病，伴或不伴血清IgG4水平升高。2003年由Kamisawa等首先报道。IgG4-RD的发现源于自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP），一些学者观察到AIP患者的血浆中IgG4水平升高，病理学上可见大量增生的IgG4阳性的浆细胞，故认为自身AIP和IgG4-RD有关，现在已经明确，IgG4-RD和AIP是在临床及病理学上具有相似性，但又具有自身特点的两类疾病。IgG有4个亚类，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，正常情况下，IgG4的含量最低，占总IgG的6%。IgG4-RD的患者血清IgG4显著升高，是特征性表现，但并不特异，IgG4升高可见于嗜酸性肉芽肿性多血管炎、多中心Castleman病、结节病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、慢性病毒性肝炎等。IgG4-RD相关性肾炎指原发于肾脏的IgG4-RD。
【临床特征】
1.流行病学
（1）发病率：
IgG4-RD亚洲国家多见，其中日本、韩国占大多数，其中日本学者的一项统计估计IgG4-RD发病率约为82/1 000万，男女比约3∶1。肾脏IgG4-RD的发病率约为15%。IgG4-RD常见于胰腺、腮腺、胆管、肺、骨关节，少见于泌尿系统、肝脏、软组织等。泌尿系统IgG4-RD可位于肾脏、输尿管、肾盂、膀胱等，累及肾脏发病率为15%。
（2）发病年龄：
中老年男性，发病年龄40岁以上，儿童十分罕见。
（3）性别：
男女差异不明显，男性略多见。
2.症状
无明显诱因出现发热、腰痛、纳差。
3.实验室检查
血尿、有或无蛋白尿，白细胞管型，随后进展为急性或慢性进行性肾功能不全。
4.影像学特点
腹部CT或MRI检查显示肾脏体积增大，多发结节病变，密度中等。
5.治疗
IgG4-RD的治疗以激素为主，激素的用量因人而异，也可依病情、血清学、影像学表现等进行调整。
6.预后
多预后良好。
【病理变化】
1.大体特征
肾脏体积增大，被膜紧张，切面红褐色，质地中等到硬。
2.镜下特征
（1）组织学特征：
肾IgG4-RD有两类表现模式，表现为TIN及肾小球炎，以前者为主。
1）肾IgG4-RD相关性TIN表现为大量的淋巴细胞及浆细胞浸润，可伴有少量中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及组织细胞浸润，淋巴细胞集结，肾小管萎缩，上皮细胞变性，基底膜增厚，可见管型，间质弥漫性纤维化，间质小静脉管腔闭塞，外围见浆细胞浸润，纤维组织增生，也可见动脉炎，肾小球病变轻微（图2-6-2）。
2）肾IgG4-RD有时表现为肾小球病变，常见有膜性肾病/膜性肾小球肾炎，IgA肾病、弥漫性系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎，除了这些疾病固有的特征外，病变肾组织内浸润浆细胞恒定表达IgG4是诊断要点。
图2-6-2 IgG4肾小管—间质性肾炎
A.HE×10肾小球病变轻微，肾小管明显萎缩，间质纤维化，大量浆细胞浸润，淋巴细胞集结；B.HE×20肾小球病变轻微，部分呈缺血性表现，肾小管明显萎缩，间质纤维化，大量浆细胞浸润；C.PASM-Masson×20肾小球病变轻微，间质明显纤维化及硬化，肾小管萎缩，间质炎症细胞浸润，主要是浆细胞；D.PAS×20肾小球病变轻微，系膜增生不明显，间质明显纤维化及硬化，肾小管萎缩，间质大量浆细胞浸润
（2）免疫病理：
免疫组化染色显示增生的浆细胞呈多克隆，IgG4阳性浆细胞位于间质、肾小管外周、静脉及动脉周。显微镜下计数：①IgG4阳性浆细胞绝对值＞100个/HPF；②IgG4/IgG阳性细胞＞40%（图2-6-3）。免疫荧光：典型者肾小管基底膜见免疫复合物沉积，伴有肾小球病变者，其表现与固有肾小球疾病表现类似。
3.超微结构特征
肾小管基底膜可见电子致密物沉积，一般肾小球无电子致密物，除非伴有肾小球疾病。
【诊断标准】
IgG4-RD的诊断标准尚未统一，各洲各国的诊断标准不同，导致临床医师之间无法交流，病理医师之间亦无法交流，鉴于此，近年来，一些国际知名的IgG4-RD方面的专家经过多方讨论，达成一个国际共识，2012年发布的IgG4-RD规范，对后续IgG4-RD的研究起到了指导性作用，IgG4-RD最低诊断标准要求：
（1）典型的病理组织学特征：
浆细胞浸润为主的炎症，间质纤维化，静脉炎。
（2）免疫表型支持：
①IgG4阳性浆细胞绝对值＞100个/HPF；②IgG4/IgG阳性细胞＞40%。
但是有学者认为此标准过于严格，可能存在漏诊风险，指出肾脏IgG4-RD需要结合病理、临床、影像学等多方面的指标，并排除其他肾脏以外的病变累及肾脏可能后，方可诊断。Raissian等提出肾脏IgG4-RD的诊断标准需符合以下条件：①病理学上肾小管间质中见大量浆细胞浸润，浆细胞密集区IgG4阳性细胞＞10/10HPF；②肾小管基膜增厚，通过电镜、免疫组化或免疫荧光可见免疫复合物沉积在肾小管基膜上；③影像学检查，双侧肾内尤其是皮质区可见小灶性、楔形甚至是弥漫性低密度影，严重时累及整个肾脏；④血清学IgG4或IgG升高；⑤肾外器官受累，如自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、唾液腺炎、大动脉炎、腹膜后纤维化或任何脏器内炎症病变。但是该标准涉及的诊断因素较多，实际工作中较难操作，应用受到限制。新近的一个国际IgG4-RD多学科会议，发布了一个IgG4-RD管理和治疗共识，可以看做是IgG4-RD临床版共识，使得IgG4-RD的诊断、治疗日趋规范。
图2-6-3 IgG4肾小管—间质性肾炎
A.IHC En Vision×20 CD38染色证实大量浆细胞浸润；B.IHC En Vision×20 IgG4染色显示大量IgG4阳性浆细胞，＞100个/HPF；C.IHC En Vision×20 IgG4染色显示大量IgG4阳性浆细胞，＞100个/HPF，IgG4/IgG阳性细胞＞40%
【鉴别诊断】
1.慢性非特异性TIN、药物性TIN
IgG4，IgG免疫组化染色及临床检查可以辅助诊断。
2.浆细胞瘤
完善的免疫组化策略可以鉴别诊断，IgG4、IgG、Kappa、Lambda及浆细胞标记物，可以确诊，疑难病例可以进行免疫球蛋白重排检测。
3.炎性假瘤
少数肾脏的IgG4-RD呈炎性假瘤样表现，大量的浆细胞、淋巴细胞浸润，组织细胞反应，纤维母细胞增生，需要和炎性肌纤维母细胞瘤和炎性假瘤鉴别，后者免疫组化染色IgG4一般阴性或仅个别细胞阳性，与IgG4-RD本质不同。