第三节 肿瘤相关性TIN
【定义】
肿瘤相关性TIN是机体由于肿瘤而引起的TIN，近年来肿瘤相关性肾病的报道并不少见，淋巴造血系统肿瘤（如浆细胞增生性疾病、原发性免疫球蛋白沉积症、浆细胞瘤、浆细胞骨髓瘤、多中心性Castleman病），肝细胞癌，消化道癌，卵巢癌等，都可间接引起肾病。浆细胞增生性疾病、淋巴瘤主要引起TIN，而肝细胞癌、消化道癌、卵巢癌等多与继发性肾小球疾病有关，如肿瘤相关性继发性膜性肾病/膜性肾小球肾炎。肿瘤可以引起三种肾病模式：①肾小球疾病（如微小病变性肾病、膜性肾病/膜性肾小球肾炎、IgA肾病等）；②肿瘤相关性TIN；③病变同时累及肾小球及肾小管及肾间质，其中研究较多的是肿瘤相关性肾小球疾病，但肿瘤相关性TIN亦不少见。
【临床特征】
1.流行病学
（1）发病率：
虽然肿瘤相关性肾病的报道并不少见，但是对其的研究却甚少，一般肿瘤患者中约不到1%的患者会进展为肿瘤相关的TIN。
（2）发病年龄：
几乎都是中老年人，儿童十分罕见。
（3）性别：
男女无明显差异。
2.症状
患者兼有原发性肿瘤的相关表现和肾小管及间质损伤的表现，恶性肿瘤时可表现为恶病质，消瘦、贫血、水肿，水电解质紊乱，肾功能异常等。浆细胞骨髓瘤肾病者（管型肾病—管型肾病）临床上浆细胞骨髓瘤有免疫球蛋白增多症表现。
3.实验室检查
水电解质紊乱，血尿，有或无蛋白尿，白细胞管型，随后进展为急性或慢性进行性肾功能不全。浆细胞骨髓瘤肾病者尿常规检测M蛋白，本周氏蛋白。
4.影像学特点
肾脏体积增大，有原发肿瘤的影像学表现，浆细胞骨髓瘤者骨多发性溶骨性破坏。
5.治疗
治疗方法主要是针对原发肿瘤治疗，对症支持疗法，保护肾功能。对于肿瘤合并肾病综合征，监测水、电解质平衡和利尿剂的使用。必要时使用糖皮质激素和免疫抑制剂，但应该权衡利弊。如有高钙血症、副肿瘤综合征，别嘌呤醇的预防性使用可水化、碱化尿液，对溶瘤综合征有一定预防作用。拉布立酶是基因重组的尿酸氧化酶，可以促使尿酸转化为可溶性的尿素经肾脏排泄，静脉使用后可以迅速起效，降低尿酸水平。危重患者可选择血液透析。
6.预后
预后与原发肿瘤有关，肿瘤病因去除后，部分病理肾脏功能可恢复。
【发病机制】
肿瘤相关性TIN的损伤机制尚不明确，可能的机制有：①肾原发性肿瘤侵犯肾脏，造成肾损伤；②肾转移性肿瘤，肾组织周围肿瘤对肾脏间质破坏；③机体对肿瘤细胞产生异物免疫反应后对肾脏损伤；④肿瘤代谢产物引起的肾损害，副肿瘤综合征。诊断要点为老年人，肾脏损害表现，有原发肿瘤病史，排除肿瘤以外其他因素引起的肾炎。辅助检查有血免疫球蛋白、补体检测、自身抗体检查。
【病理变化】
1.大体特征
肾脏体积轻度增大，后期肾脏体积缩小，被膜皱缩。
2.镜下特征
（1）组织学特征
1）单纯性TIN：
表现为淋巴细胞、浆细胞浸润，淋巴细胞集结，间质纤维组织增生，纤维化形成，肾小管萎缩，基底膜增厚，一般肾小球病变轻微。伴有肾小球疾病者，可有相应改变，如微小病变型肾病、电镜下足细胞足突消失，如果伴有膜性肾病/膜性肾小球肾炎，则基底膜增厚，可见钉突、双轨及链条化，系膜细胞增生程度不等，可伴有硬化（图2-6-4）。
图2-6-4 肿瘤相关的TIN
A.PASM-Masson×40 1例结肠中分化腺癌患者，病理诊断为膜性肾病2期，肾小球毛细血管袢僵硬，可见钉突，未见双轨及链条化；B.PASM-Masson×40 1例结肠中分化腺癌患者，膜性肾病2期，肾小球毛细血管袢僵硬，扩增淤血，可见钉突，未见双轨及链条化，系膜轻度增生，未见肾小球硬化
2）肿瘤相关的TIN-原发性免疫球蛋白沉积症：
表现为全身多系统免疫球蛋白沉积，肾间质见免疫球蛋白沉积、浆细胞浸润、纤维组织增生，病变可累及肾小球，肾小球见免疫球蛋白沉积，淀粉样物质，肾小球可见睫毛征。肾小管可见蛋白管型。
3）肿瘤相关的TIN-浆细胞骨髓瘤肾病：
肾小管、肾间质大量淀粉样物质沉积，伴局灶/节段肾小球硬化。部分肾小球呈缺血性改变，轻度至中度肾小球系膜增生，一般无新月体。肾小球基底膜增厚不明显，未见细小的钉突、双轨和链条化。血管袢扩张淤血，未见血栓形成。肾小管中度萎缩，可见蛋白管型；间质有轻度纤维化，可见少量淋巴细胞、浆细胞浸润，浆细胞增生明显，淋巴细胞集结。动脉硬化明显。
（2）免疫病理：
单纯性TIN，肾小管基底膜见少量免疫复合物沉积，肾小球一般无免疫复合物。如果伴有肾小球疾病，肾小球基底膜见C3、lgG、lgM沉积，符合基底膜相关性肾病（如膜性肾病/膜性肾小球肾炎，膜增殖性肾小球肾炎）（图2-6-5），系膜区C3d、C3、lgA沉积考虑lgA肾病。浆细胞骨髓瘤肾病者肾小球一般无或仅有微量的免疫复合物沉积，肾间质及肾小管见棕黄色淀粉样物质。浆细胞免疫球蛋白染色显示浆细胞呈单克隆，提示肿瘤性病变本质。
3.超微结构特征
与原发性肾病通常难以区别。
图2-6-5 肿瘤相关的TIN
A.IHC En Vision×40 1例结肠中分化腺癌患者，MN2期，肾小球基底膜见C3d沉积，呈均匀一致；B.IHCEn Vision×40 1例结肠中分化腺癌患者，MN2期，肾小球基底膜C4d沉积；C.IHC En Vision×40 1例结肠中分化腺癌患者，MN2期，肾小球基底膜IgG均匀一致沉积
【鉴别诊断】
1.药物性
TIN有服药史，病理学上肾小管及肾间质见嗜酸性粒细胞浸润，肾小球病变不明显或仅有轻度系膜增生。免疫组化或免疫荧光检查可见肾小球无免疫复合物，电镜无电子致密物沉积，可诊断。
2.IgG4相关性硬化性疾病
需要和浆细胞骨髓瘤肾病鉴别。一般骨髓瘤肾病，肾小球仅见少量免疫复合物，肾间质浸润的浆细胞有Kappa限制性（Kappa∶Lambda＞10∶1）。IgG-4阳性细胞及IgG阳性细胞数量极少，比例未见异常（IgG-4/IgG＜40%）。
3.原发性肾脏淀粉样变性
需要和浆细胞骨髓瘤肾病鉴别，骨髓瘤肾病有明确肿瘤组织，肾小球未见基底膜淀粉样物质沉积，未见睫毛征，刚果红染色阴性，疑难病理需要结合电镜报告进一步排除。
（黄海建 余英豪）