第四章　代谢相关性肾小球病

第一节　糖尿病导致的肾损害

【定义】

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病（包括1型和2型）糖代谢异常为主因引起的肾脏损害，是糖尿病常见的并发症和主要死亡原因之一。1型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependent diabetesmellitus，IDDM），系因胰岛细胞萎缩缺乏、胰岛素分泌不足所致；2型糖尿病又称胰岛素非依赖型糖尿病（noninsulindependent diabetesmellitus，NIDDM），系胰岛素受体异常，使胰岛素抵抗及对胰岛素不敏感所致。

DN的发病机制包括血流动力学改变引起的肾小球高灌注、高压力和高滤过，氧化应激与糖代谢紊乱，胰岛素抵抗，细胞因子作用以及遗传背景等因素。

【临床特征】

1.流行病学

（1）发病率：

我国1型糖尿病发病率为0.7%，占所有糖尿病患者的5%～10%，其中25%～40%的患者在25年内并发肾损害；2型糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，在过去数十年中呈“爆炸性”增长，在中国全部成年人口中，发病率由1980年的5%上升到2014年的10%，占所有糖尿病患者的85%～95%，并发肾损害者超过34.7%。糖尿病患者一旦发生肾脏损害，往往进行性发展直到肾功能衰竭。

（2）发病年龄：

1型糖尿病好发于儿童或青少年期，一般在35岁前发病，除了儿童之外，也可能发生在各个年龄段，特别是更年期。2型糖尿病发病年龄较1型糖尿病大，但呈年轻化趋势。

（3）性别：

男女无明显差异。

2.临床分期

临床上将DN分为肾小球滤过率增高期、蛋白尿期、肾病综合征期和慢性肾衰竭期。目前DN临床分期主要采用Mogenson分期法，依据蛋白尿程度及病理特点分为Ⅰ～Ⅴ期。

Ⅰ期：临床无肾病表现。肾小球滤过率增加20%～40%，病理仅见肾小球肥大。纠正血糖，可以逆转病变。

Ⅱ期：间歇性白蛋白尿。部分患者应激时尿白蛋白＞20μg/min，休息时无；部分患者此期正常。病理改变需电镜证实，表现肾小球基底膜增厚，系膜基质增多。

Ⅲ期：微量持续白蛋白尿。尿白蛋白排泄率20～200μg/min，尿常规阴性。出现小动脉壁硬化病理改变。病变不可逆转。

Ⅳ期：肾病综合征。尿白蛋白增多至3.5g/d，肾小球滤过率降低。病理改变为肾小球硬化，肾小管萎缩及间质纤维化。

Ⅴ期：慢性肾功能衰竭。肾小球广泛硬化，出现大量荒废小球。

3.治疗

改变生活方式，控制血压、血糖和血脂。

4.预后

糖尿病患者一旦进入临床蛋白尿期，肾脏损害往往难以逆转，病情呈进行性发展直到肾衰竭。若在早期进行有力的干预治疗，仍有希望防止病情发展及延缓其发展速度。

【病理变化】

1.大体特征

无特殊。

2.镜下特征

（1）组织学特征：

1型和2型糖尿病肾病的肾脏病理改变非常相似，但相对1型而言，2型发病年龄较高、有多种因素参与肾损伤，故病变不典型且较为多样性及异质性。

1）肾小球病变：

早期病变为肾小球肥大，进展期出现弥漫肾小球基底膜增厚、系膜增生，晚期形成结节样病变或K-W结节（Kimmelstiel-Wilson Nodule），最后出现弥漫性硬化。

弥漫性系膜增生性病变：系膜区扩张，为正常的2～3倍，细胞增生较轻，以系膜基质增生为主，从肾小球门部开始呈放射状分布；肾小球基底膜弥漫均匀增厚；毛细血管腔受压狭窄。

结节性病变：由于基质合成增加，降解减少，在毛细血管袢中心区形成均质红染的少细胞或无细胞性结节，称为K-W结节（图2-4-1A）。K-W结节PASM染色示同心圆排列的层状结构，结节周边可见一层或数层同心圆排列的细胞（图2-4-1B）。随着病情地进展，K-W结节体积增大，对外周袢毛细血管腔造成挤压，基底膜与系膜分离，外周袢融合，形成“假血管瘤”样改变（图2-4-1C～E），这种特异改变称为结节性糖尿病肾小球硬化症，具有诊断价值。

肾小球囊蛋白滴状病变（图2-4-1F）：简称球囊滴（capsular drop），在包曼囊内侧形成均质泪滴状蛋白质沉积，是糖尿病肾病进展期的特异性改变。包曼囊内壁还可见一些新月状血浆蛋白沉积物，可与球囊滴同时出现。

纤维蛋白帽（图2-4-1G、H）：在肾小球基底膜和内皮细胞之间形成的半月形、均质的血浆蛋白沉积物，常混有脂质成分。纤维蛋白帽是糖尿病肾病进展期的改变，但无特异性，也可见于其他肾小球疾病，如局灶节段性肾小球硬化症、狼疮性肾炎的白金耳样沉积物等。

糖尿病肾小球硬化症：包括弥漫硬化型和结节硬化型，可在同一病例同时出现。有学者认为它们是糖尿病肾损害发展的不同阶段，但有研究显示，结节硬化型的肾功能损害更明显，糖尿病视网膜病变更多见，预后更差，提示弥漫硬化型可能是结节硬化型更早期的病理类型；也有学者认为二者是不同机制形成的两种病理表现，目前尚无定论。

2）肾小管间质和血管病变：

早期肾小管上皮细胞肥大，近端小管吸收糖类和蛋白质增多，使之空泡变性及蛋白样颗粒变性。肾小管基底膜弥漫均匀增厚，往往与肾小球基底膜增厚同时出现。晚期肾小管萎缩，基底膜分层。间质水肿、纤维化，淋巴、单核细胞浸润。

入球小动脉和出球小动脉透明变性，出现均质、红染的蛋白质在血管壁全层沉积；间质小动脉壁增厚、硬化（图2-4-1I）。

（2）免疫病理：

IgG沿肾小球毛细血管袢线状沉积（图2-4-2），此现象在1型糖尿病肾病更常见，已证实这是一种非特异性沉积，并非免疫球蛋白沉积。系膜区、球囊滴和纤维蛋白帽等区域可见IgM沉积，也属于血浆蛋白非特异性沉积。

3.超微结构特征

早期就可出现肾小球基底膜均匀增厚，晚期增厚更为明显，可达正常基底膜厚度的10倍（正常成人基底膜厚度300～400nm）。基底膜正常结构消失，代之以均质的基底膜样物质。足细胞肿胀，足突融合，胞质空泡变，或足细胞脱落，基底膜裸露。系膜基质显著增多，并有胶原纤维出现，系膜细胞减少，形成K-W结节（图2-4-3A、B）。肾小球一般没有免疫复合物沉积。此外，包曼囊内侧电子致密物沉积形成均质性球囊滴，是糖尿病肾病的特异性改变（图2-4-3C）。

【鉴别诊断】

1.合并其他肾病损害的糖尿病肾病

据文献报道，糖尿病肾病患者中约27%合并其他类型肾病，主要有膜性肾病、膜增殖性肾小球肾炎、IgA肾病、乙型肝炎病毒相关性肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎等，13%属于缺血性损害，典型的糖尿病肾病占60%。因此在诊断糖尿病肾病时，需要对合并其他肾病的可能性进行排除性诊断（图2-4-4）。

2.其他具有相似系膜结节状硬化性病变的肾小球病

（1）淀粉样变性肾病：

肾小球系膜区出现无定型物质沉积，偏光显微镜下刚果红染色显示淡苹果绿双折光性，电镜下系膜区和/或基底膜上皮下可见直径10nm左右无分支纤维淀粉丝。

（2）单克隆免疫球蛋白沉积性肾病：

无糖尿病史，血清中有异常单克隆免疫球蛋白存在。部分病例呈结节性肾小球硬化改变，免疫病理示κ或λ轻链阳性，电镜下肾小球基底膜内皮下、肾小管基底膜见电子致密物线性沉积。

（3）膜增殖性肾小球肾炎：

慢性肾炎、肾病综合征病史。系膜细胞、基质增生，血管袢双轨改变；免疫病理见免疫复合物在毛细血管袢和系膜区沉积；电镜下见肾小球基底膜内皮下和/或上皮下电子致密沉积物。

（4）纤连蛋白肾小球病：

肾病综合征病史。系膜结节性硬化，免疫病理示Fibronectin强阳性，电镜下短纤维样物沉积。

（5）Ⅲ型胶原肾小球病：

肾病综合征病史。系膜结节性硬化，免疫病理示Ⅲ型胶原阳性，电镜下可见病变部位直径60～100nm成束排列的胶原纤维。

（6）特发性结节状肾小球硬化症：

病因不明，无糖尿病史，可能与高血压引起长期肾小球缺血及大量吸烟有关。肾小球系膜基质弥漫性增生，呈系膜结节状硬化，免疫病理阴性及电镜无电子致密物。

（7）免疫触须样肾小球病及纤维样肾小球病：

两者临床特征、光镜及免疫病理难以鉴别。电镜下免疫触须样肾小球病系膜区或基底膜内有直径30～50nm、排列规则的中空微管样结构沉积是确诊依据，而纤维样肾小球病可见特征性直径15～25nm的、无分支、杂乱排列的纤维样物质沉积。目前已证实两者的纤维样物质和中空微管状结构常同时存在同一病例中，故认为免疫触须样肾小球病是纤维样肾小球病的一种亚型。