第二章　继发性肾小球疾病

第一节　狼疮性肾炎

【定义】

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，可累及全身多个系统，其中肾脏是最常见的受累器官，称为狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）。2012年ACR指南将LN定义为：临床表现或实验室检查出现有持续性蛋白尿≥0.5g/d，尿蛋白（+++）和/或出现细胞管型（红细胞管型、颗粒管型、蜡样管型）。同时，对于临床上确诊SLE的患者，如果出现尿检、肾功能各项指标异常和/或进行性减退时均应考虑到LN。

【临床特征】

1.流行病学

（1）发病率：

SLE发病率为5～50/10万。根据临床表现，肾受累达全部病例的1/4～2/3，根据肾活检结果，肾受累比例可高达90%，而根据免疫病理学检查，肾受累比例可高达100%。

（2）发病年龄：

青壮年多发（15～40岁），平均年龄29岁。

（3）性别：

女性较男性多见。

2.症状

临床出现肾功能损害，表现为隐匿性肾炎、肾炎综合征、肾病综合征、急进性肾炎等。

3.实验室检查

在SLE患者血清与尿液中与LN发生相关的自身抗体标志物，主要包括抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗核小体抗体（ANA）和抗磷脂抗体（API）滴度等，可用作早期诊断和判断预后的指标。

4.治疗

狼疮性肾炎不同病理类型，免疫损伤性质不同，治疗方法不一。作为免疫性疾病，病情迁延，需要制订长期治疗规划；警惕药物不良反应；延缓肾功能不全进展。糖皮质激素和免疫抑制剂是非特异性治疗手段，且较多副作用，而靶向治疗具有一定前景。随着LN的发病机制逐渐被阐明，许多特异性的靶向治疗被加入常规治疗方案中。

5.预后

Ⅰ型、Ⅱ型及增殖性病变只累及少数肾小球的Ⅲ型LN预后较好，而肾小球坏死性病变或新月体形成的Ⅲ型与Ⅳ（A）型相似，Ⅳ型LN预后不佳，而Ⅳ-S型患者较Ⅳ-G型更差，Ⅴ型LN患者肾功能减退相对缓慢。

【发病机制】

近来发现，局灶浆细胞浸润、表观遗传学上microRNA的异常表达和促炎因子激活在LN的发病机制中起着重要作用。①在大多数LN（特别是Ⅲ/Ⅳ型合并Ⅴ型LN）患者的肾髓质中存在有大量的浆细胞。能产生抗dsDNA抗体的特异性浆细胞最多存在于肾脏，其次是骨髓和脾脏。而浸润的B细胞和抗B细胞激活因子（BAFF）与LN的尿蛋白、血浆BUN、肌酐有关。②miR-126能上调SLE患者的CD4+T细胞的DNA甲基转移酶1（Dnmt1）表达水平。在狼疮患者中，Dnmt1能降低酶的活性，导致T细胞DNA低甲基化。而T细胞DNA低甲基化与LN的活动性有关，提示T细胞DNA低甲基化是在SLE疾病进展中一个表观遗传因素。③LN的发病机制还涉及多种炎性介质，包括炎症细胞、细胞因子、趋化因子等（例如MCP-1、NGAL、IL-6、VCAM-1、CXCL16、TWEAK、IP-10）。TWEAK是一种炎症因子，作为TNF超家族成员，在LN中起着重要作用。TWEAK的受体Fn14表达在系膜细胞、足细胞、内皮细胞和小管上皮细胞上，而在LN中Fn14表达上调。TWEAK/Fn14相互结合诱导包括RANTES、MCP-1、IP-10、VCAM-1等多种炎症介质，它们与LN的发病机制高度相关。阻断TWEAK/Fn14结合可以改善小鼠LN的进展。现在已有抗TWEAK的抗体药物用于临床2期试验。

【病理变化】

1.大体特征

与LN的病变类型有关，具有大量蛋白尿或肾病综合征的临床症状，类似轻微病变或者膜性肾病者，呈大白肾样表现；而以增生性病变为主者，呈蚤咬肾样表现；而晚期硬化性LN者，可呈颗粒性固缩肾样表现。

2.镜下特征

（1）组织学特征：

狼疮性肾炎病变复杂，不同病变免疫复合物沉积的部位不同，因此狼疮性肾炎从轻微病变、系膜增生、膜性、毛细血管内增生到节段/球性硬化，各型病变均可发生，甚至交叉出现，因此狼疮性肾炎具有多样性及不典型性的特点。肾小球、肾小管、肾间质和血管可单独或同时受累。另外狼疮性肾炎具有一些较特殊的形态，如①内皮下大量沉积物，可形成“白金耳”样改变；②易见微血栓；③易见纤维素样坏死；④苏木素小体。WHO基于光镜、免疫荧光和电镜检查对狼疮性肾炎进行了分类，具体参见表2-2-1、表2-2-2。

（1）Ⅰ型轻微病变性LN：光镜下可见肾小球正常，但免疫荧光和/或电镜检查显示免疫复合物存在。

（2）Ⅱ型系膜增生性LN：光镜下可见单纯系膜细胞轻度增生或伴有系膜基质增生，系膜区免疫复合物沉积；免疫荧光和电镜检查可见有少量上皮下或内皮下免疫复合物沉积。

（3）Ⅲ型局灶性LN：活动性（A）（图2-2-1A）或非活动性（C）病变，受累肾小球少于全部的50%，肾小球呈局灶性、节段性或球性毛细血管内增生性病变，或新月体形成，可见局灶性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜增生。

（4）Ⅳ型弥漫性LN：活动性（A）或非活动性（C）病变，受累肾小球超过全部的50%，肾小球呈弥漫性、节段性或球性毛细血管内增生性病变，或新月体（图2-2-1B）形成，可见弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜增生。又分为两种亚型：Ⅳ-S LN，即超过50%的肾小球节段性病变；Ⅳ-G LN，即超过50%的肾小球球性病变；轻度或无细胞增生性的LN，出现弥漫性白金耳样病变。

（5）Ⅴ型膜性LN：（图2-2-1C～E）肾小球基底膜弥漫增厚，可见球性或节段性上皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜增生。Ⅴ型膜性LN可合并Ⅲ型或Ⅳ型病变，则应做出复合型诊断。例如Ⅲ+Ⅴ型（图2-2-1F～H），Ⅳ+Ⅴ型（图2-2-1I～K）等，并可进展为Ⅵ型硬化性LN。

（6）Ⅵ型严重硬化性LN：超过90%的肾小球呈现球性硬化，没有活动性病变。

肾小管和肾间质病变：由于免疫复合物不只沉积于肾小球，也可沉积于肾小管基底膜，而且细胞免疫也参与发病，肾小管上皮细胞呈现轻重不等地变性乃至坏死，灶状、多灶状、大片状乃至弥漫性刷状缘脱落和萎缩均可能出现，有时免疫复合物沉积于肾小管基底膜，是肾小管损伤的直接原因。肾间质病变与肾小管和肾小球损伤有相应关系，可表现为水肿、炎症细胞浸润和纤维化，以CD4和CD8淋巴细胞浸润为主，而且两者的比例关系与病变的活动性有关。

（2）免疫荧光：

IgG、IgA、IgM、C3、C1q和纤维蛋白均可高强度沉积于系膜区和毛细血管壁（图2-2-2），称为“满堂亮”现象。此外，免疫复合物也可以沉积于肾小管基底膜和小动脉壁。

3.超微结构特征

各型狼疮性肾炎的肾小球内均可见多少不等的电子致密物沉积。轻型狼疮性肾炎（Ⅰ型和Ⅱ型）的电子致密物以系膜区沉积为主。而Ⅱ型、Ⅲ型则可见大块高密度电子致密物在系膜区、上皮下、基底膜内和内皮下多部位沉积，甚至在肾小球以外的部位也有沉积，说明活动的狼疮性肾炎患者体内有大量体积不同、理化性质不一的免疫复合物存在。Ⅴ型L N以上皮下和系膜区电子致密物沉积为主，合并Ⅲ型和Ⅳ型时，沉积部位更复杂。Ⅵ型属于晚期硬化性病变，电子致密物的多寡和部位均不定，甚至不能发现电子致密物。各型狼疮性肾炎的吸收好转期，可发现电子致密物吸收后的电子透明区。肾小管基底膜、小血管基底膜、肾间质也常见电子致密物沉积。

此外，电镜下特殊结构的出现，对狼疮性肾炎的诊断也有一定价值：①苏木素小体，细胞器完好，细胞核染色质浓缩和边集，核膜完整，与凋亡细胞相似。②指纹状结构，为含有磷脂成分的结晶产物（图2-2-3）。③管泡状小体，为一种直径20nm的中空微管状结构，常见于内皮胞质内，也见于肾间质的小血管内皮细胞内，偶见于系膜细胞和上皮细胞内，属于一种变性的糖蛋白，可能为细胞内质网对病毒性感染的一种反应，而不是真正的病毒（如黏病毒等）。④病毒样颗粒，是狼疮性肾炎常见的现象。⑤肾小球毛细血管内皮下条带状高密度电子致密物沉积，相当于白金耳。

【鉴别诊断】

1.原发性肾小球肾炎

LN肾炎应结合临床表现及血清免疫学检测指标方能确诊。若病理表现符合LN而临床指征不足，则需提示临床“可能为LN”，应追踪随访。

2.乙肝病毒相关性肾炎

有时LN也可合并乙型肝炎病毒抗原沉积，可能乙肝病毒感染是LN的原因，也可能是合并感染，甚至可能是非特异荧光着色，所以当LN伴有乙肝病毒抗原出现时，应先将抗核抗体洗脱，再进行乙肝病毒的检测。

3.过敏性紫癜性肾炎

是一种系统性血管炎，临床有皮肤紫癜表现，镜下可表现为轻微病变型、系膜增生型、新月体型、毛细血管内增生型及膜增生型，免疫荧光表现为以IgA和C3为主的免疫复合物沉积于系膜区。LN肾炎特征性的血清免疫学指标阳性。