打开关键的遗传开关

12月一个异常清爽的早晨，马里兰大学医学院神经科学教授玛格丽特·麦卡锡博士在巴尔的摩市中心的一家咖啡馆与我会面。她的日程很紧，所以我们拿了两杯浓汤去她的办公室。

当我们进入麦卡锡四个房间的实验室的主通道大厅时，我们经过了一个标牌，上面写着：“研究拯救生命”。标牌位于一张大照片上，照片上是一个微笑的年轻女孩抱着一只毛绒兔子。麦卡锡多年来一直在给医科学生、研究生，甚至高中生教授科学，她让这些学生担任实验室助理，帮助他们“转向科学研究”。

她提供了一本关于童年逆境和大脑发育改变之间关系的研究的入门读物。

她说：“早期的压力会引起大脑的变化，从而重置免疫系统，使你要么不再对压力做出反应，要么过度反应，并且无法阻止这种压力反应。”

这种对我们终生应激反应的改变是通过一个被称为表观遗传的过程发生的。当早期环境的正面影响（如养育型照料人、健康的饮食、清洁的空气和水）和负面影响（如压力环境、不良饮食、感染或有害化学物质）持久性地改变体内活跃的基因时，表观遗传变化也会发生。

表观遗传的转变是由一个叫作基因甲基化的过程引起的。麦卡锡解释说：“我们的DNA并不只是静静地待在那里，它被包裹得很紧，并被保护蛋白覆盖，这些蛋白共同构成染色体。你的基因组是什么并不重要，重要的是你的基因组是如何表达的。为了让基因得到正确的表达，染色体必须像花朵一样，在特定的基因处开放。”

麦卡锡张开双手的手指。“想象一下，”她说，“你看着一朵花绽放，当它开放时，上面布满了瑕疵。”她把几根手指折了回去，好像它们突然动弹不得了。“这些瑕疵阻碍了它的盛开。当我们的DNA开放时，如果被这些甲基化标记覆盖，那么这个基因就不能正常地表达自己。”

麦卡锡继续说，当这种“表观遗传沉默”发生时，这些小小的化学标记物（也被称为甲基群）附着在被认为控制着我们大脑中应激激素感受器活动的特定基因上。这些化学标记物使我们基因组中重要的基因不起作用，而这些基因负责监督我们成年后海马体对应激激素的调控。当大脑无法调节我们的生理应激反应时，它就会进入持续亢奋和反应的状态。炎性激素和化学物质会在轻微的刺激下跑遍全身。

换句话说，在一个孩子小时候，他的大脑仍在发育中，如果他反复进入“战斗或逃跑”状态，在长期压力状态下，这些小小的化学标记物会导致调节应激反应的基因无法发挥作用，让大脑在其余生都失去正常调节其反应的能力。^[1]

耶鲁大学医学院儿童和青少年研究和教育（CARE）项目主任、研究员琼·考夫曼（Joan Kaufman）博士，分析了两组儿童唾液中的DNA。其中一组儿童由于受到虐待或忽视而与父母分离，另外96名儿童生活在我们认为的看似幸福的家庭背景中。考夫曼发现，在面临困境的儿童的DNA中，近3 000个位置及23对染色体上，表观遗传标记都与另一组儿童存在显著差异。^[2]

那些受到虐待并与父母分离的孩子，在人类基因组的特定位置表现出了表观遗传的变化，这些变化决定了他们以后对生活压力的反应是否恰当和有效。

心理学教授，威斯康星大学儿童情绪研究实验室主任塞斯·波拉克（Seth Pollak）博士，发现经历逆境和创伤的50个孩子显示出了某个基因的变化，这个基因是用来管理压力的，它通过向皮质醇发信号让皮质醇的反应静下来，以便身体在压力过后能恢复至平静状态。^[3]但由于这种基因被破坏，身体无法控制不断升高的应激反应。波拉克说：“一组至关重要的刹车失灵了。”^[4]

当孩子面临逆境时，这只是被改变的数百个基因中的一个。^[5]

童年或青少年时期的HPA轴压力过载，会导致长期效果，这不只是因为那些压力对我们当时生活的影响，还因为早年的长期压力会在生理上重组我们在整个人生中对压力事件做出反应的方式。这种长期的变化为我们的内分泌和免疫功能的活跃程度创造了一个新的生理设定值。当我们30岁、40岁、50岁或年龄更大的时候，我们的内分泌和免疫功能会产生一种破坏性的应激神经化学混合物，它会攻击我们的身体和细胞。一旦应激系统被破坏，我们会对压力反应过度，我们从应激模式中自然恢复的能力就会受损，我们就会总是处于应激状态。

想象一下，假设你的身体通过静脉注射来接收应激激素和化学物质，那么当你需要的时候，静脉注射器就会打开，当危机过去，它又会被关闭了。而现在，由于早期的不幸经历，孩子的大脑经历了表观遗传的变化，他们对诱发炎症的“战斗或逃跑”激素的分泌，每天都处于高水平，而且无法关掉。

当HPA应激系统一直处于开启和加速状态时，我们总是处于应激周期的前半段。我们将不知不觉地在这些炎性化学物质中浸泡几十年，这些化学物质会为相应症状在未来数年中的全速发展打下基础——以肠易激综合征、自身免疫性疾病、纤维肌痛综合征、慢性疲劳综合征、肌瘤、溃疡、心脏病、偏头痛、哮喘和癌症的形式出现。

这些使我们易受特定疾病影响的变化在童年时就已经很明显了。琼·考夫曼和她的同事在寻找这种直接联系的第一项研究中发现，被忽视的儿童在“整个基因组”的范围内都表现出了显著的表观遗传差异，包括与心血管疾病、糖尿病、肥胖和癌症有关的基因。^[6]

然而，当自身免疫性疾病的症状在40岁时出现，或者心脏疾病在50岁时出现时，我们往往无法将儿时发生的事情与成年后的疾病联系起来。我们已经习惯了那种长久以来的情绪压力，那种不舒服的感觉，它看起来很正常。我们每天的通勤时间都很长，还要背负30年的按揭贷款，而且我们的家庭结构也特别复杂，我们通常都能处理好。然后发生了一件微不足道的事情：和姐姐在家庭晚宴上因为一些语言冲突发生了争吵；收到保险不能支付巨额医疗费用的邮件通知；在筹备大型晚宴的前一天，冰箱突然坏了；老板在会议上赞同同事的想法，而忽略了我们的想法；在高速公路上，一辆汽车在后面突然转向，从我们前面急驰而过，发出又长又猛的喇叭声。我们会认为这些事情似乎是生死攸关的大事，我们很容易被激怒，我们开始意识到我们的感觉并没有那么好。

没有经历过童年创伤压力的人，成年后可能会遇到同样的压力源，皮质醇也会出现同样的峰值，但一旦压力源过去，他们很快就会回到休息和放松的状态。但是如果有早期创伤，我们的成人HPA轴就不能区分哪个是真正的危险，哪个是主观感知的压力。我们每次因压力事件分心时，它都会在瞬间发出信号，使我们的免疫系统加速运转，肾上腺素激增。但是那些应该让应激系统恢复到休息和放松状态的基因并没有起作用。

日复一日，年复一年，较长的“皮质醇恢复期”和较短的“皮质醇恢复期”之间的差异，会对个体浸泡在自身炎性应激激素中的时间的长短造成能够改变一生的重大影响。随着时间的推移，这会严重扭曲你的生活。

[1] 文章中对迈克尔·米尼（Michael Meaney）的基因甲基化理论进行的描述是我基于保罗·图赫的一篇文章（“The Poverty Clinic,” The New Yorker (March 21, 2011), 25-30. ）做出的。要了解更多关于童年逆境如何与海马神经元中基因启动子的表观遗传改变相互作用的信息，请看这篇论文：B. Labonté, M. Suderman, G. Maussion, et al., “Genome-Wide Epigenetic Regulation by Early Life Trauma,” Archives of General Psychiatry 69, no. 7 (July 2012), 722-31.

[2] N. Weder, H. Zhang, K. Jensen, et al., “Child Abuse, Depression, and Methylation in Genes Involved with Stress, Neural Plasticity, and Brain Circuitry,” Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 53, no. 4 (April 2014), 417-24.e5.

[3] S. E. Romens, J. McDonald, J. Svaren, et al., “Associations Between Early Life Stress and Gene Methylation in Children,” Child Development (July 24, 2014).你可以在这篇网络文章中阅读更多关于塞斯·波拉克最近的研究的信息：“Abuse Casts a Long Shadow by Changing Children’s Genes,” by Eleanor Nelsen, http://www.pbs.org/wgbh/nova/next/body/epigenetics-abuse（2015年2月15日浏览）。在塞斯·波拉克的研究之前，麦吉尔大学的摩西·西夫（Moshe Szyf）和迈克尔·米尼于2005年发现，受过虐待的母鼠抚养的幼鼠发生了表观遗传的变化。详见文章：M. J. Meaney and M. Szyf, “Environmental Programming of Stress Responses Through DNA Methylation: Life at the Interface Between a Dynamic Environment and a Fixed Genome,” Dialogues, Clinical Neuroscience 7, no. 2 (2005), 103-23。

[4] 根据塞斯·波拉克博士的观点，在人类表观遗传学研究中有一点很重要，“我们不能确定我们在儿童身上观察到的现象是否反映了压力反应系统中的这个问题。非人类动物研究直接使用动物脑组织测量基因。当然，我们不能对孩子这样做，所以我们从血液中提取基因。但是血液远非大脑，如果我们在血液中发现的基因与大脑中的基因起相同作用，那么我们就知道我们的理论是正确的；如果基因在血液中的功能与在大脑中的不同，我们就不能说压力反应系统的刹车失灵了，只能说压力反应系统会影响孩子的免疫系统。这意味着，受压力影响的儿童将更难以抵抗病原体，更容易生病。事实上，我们发现情况确实如此”。详情请参阅：E. A. Shirtcliff, C. L. Coe, and S. D. Pollak, “Early Childhood Stress Is Associated with Elevated Antibody Levels to Herpes Simplex Virus Type 1,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106, no. 8 (February 2009), 2963–67。

[5] M. Suderman, P. O. McGowan, A. Sasaki, et al., “Conserved Epigenetic Sensitivity to Early Life Experience in the Rat and Human Hippocampus,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109, Suppl. 2 (October 16, 2012), 17266-72.

[6] B. Z. Yang, H. Zhang, J. Kaufman, et al., “Child Abuse and Epigenetic Mechanisms of Disease Risk,” American Journal of Preventive Medicine 44, no. 2 (February 2013), 101-17.