第三节 机体因素
毒作用是外源化学物与机体相互作用的结果，因此，机体自身的多种因素均可影响化学物的毒作用。同一化学物对不同种属的动物的毒作用会存在量和（或）质的差异，称为选择毒性，如苯可以引起兔的白细胞减少，却导致犬的白细胞升高。另外，化学物在相同剂量及接触条件下作用于不同个体，也会出现明显的个体差异。高危个体（high risk individual）就是对化学物毒作用异常敏感的个体，其发病的风险和病损程度明显高于常人。
影响化学物毒作用的机体主要因素有：①种属与品系差异；②个体间的遗传学差异；③机体其他因素。
一、种属与品系差异
大量文献报道不同物种间对化学物敏感性的差异。例如，经口摄入或吸入甲醇对人类和其他灵长类动物具有很强的急慢性毒性，但对其他实验物种的毒性较小，而且其他已知的非灵长类物种中也不表现出人类甲醇中毒性的眼损伤和失明。不同种属与品系物在代谢过程、生理特性、解剖结构等多方面存在差异，这些差异将影响化学物的毒作用。
（一）代谢转化的差异
硝基苯在人、猫和狗中，通过把血红蛋白氧化为高铁血红蛋白显示出急慢性毒性，猴子、大鼠和兔在硝基苯作用下并不能产生明显的高铁血红蛋白，因此其对猴子、大鼠和兔的急慢性毒性远低于人、猫和狗。
物种和品系的差异可以归因于代谢解毒机制的不同。例如环己巴比妥诱导后的睡眠时间，不同物种间存在显著的差异，这种差异与解毒酶的活性密切相关。不同品系小鼠对环己巴比妥的反应也不尽相同。苯胺在猪、犬体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚，因此苯胺对兔的毒作用弱于对猪和犬的毒性。
代谢活化的差异也是不同物种毒性不同的原因。一个典型的例子是2－萘胺，对狗和人具有致癌性（膀胱肿瘤），而对大鼠、兔和豚鼠不具有致癌性。这是因为狗和人能将其代谢活化为具有致癌活性的2－萘基羟胺。又如2－乙酰氨基芴（2－AAF）在许多动物体内可经N羟化而活化为终致癌物3－OH－2－AAF导致肿瘤发生，但在豚鼠和猴体内则为芳香族羟化，不能形成致癌物，故无致癌性。再如，乙二醇代谢产物草酸是乙二醇产生毒性的原因，乙二醇对动物的毒性大小为猫＞大鼠＞兔，这与代谢生成的草酸量在物种间的顺序一致。
（二）生理特性
毒作用的种属差异偶尔也源于特殊的生理特点。例如大鼠不能呕吐（啮齿类动物没有呕吐功能与其迷走神经衰弱有关），因此，当大鼠摄取有毒物质时无法从胃里排出，阻碍了毒作用产生前有毒物质的清除。相比之下，狗可以自发地呕吐，有利于有毒物质的排出。这种特殊的生理特点可能是一些化合物对大鼠的急性经口毒性作用明显高于狗和其他非啮齿类动物的原因之一。基于此原因，在杀鼠剂中加入适当催吐剂，在不影响杀鼠作用的前提下，对于人和宠物不慎摄入鼠药增加了一层安全性。
（三）解剖形态差异
解剖差异可能是物种间经肠道吸收差异的原因之一。例如，反刍动物和杂食动物之间肠段的相对长度和功能存在差异。由于大多数化学物通过被动扩散跨胃肠道黏膜转运，而这种转运与吸收面积和部位密切相关，因此这种解剖差异在特定情况下是导致毒性种属差异的原因。
解剖和形态的差异在选择实验动物物种时有重要意义。在选择人类肺气肿动物模型研究中，通过将不同物种肺气肿产生的解剖特征与人类肺部进行对比，发现马肺气肿的病理生理和形态特征与人肺气肿非常类似，因此马是研究人类肺气肿疾病的最适合实验动物。
二、个体间遗传学差异
除了不同物种和不同品系间存在的易感性差异外，同一物种和同一品系的个体之间也存在差异，即个体易感性。代谢酶和DNA损伤修复酶的遗传多态性是产生个体易感性的重要机制。
1.代谢酶的遗传多态性
个体易感性的产生基于基因组构成的不同。人群中某单一基因遗传差异的发生率超过1%称为遗传多态性。有关人类基因的遗传多样性已得到广泛的研究。某些基因变异增加机体对外界因素的易感性，具有损伤作用。例如具有非典型或低水平血浆胆碱酯酶的人注射标准剂量的琥珀酰胆碱类肌肉松弛剂后，可能会出现长时间的肌肉松弛和呼吸暂停。葡萄糖－6－磷酸脱氢酶基因缺陷患者还原型谷胱甘肽的稳定性改变，使用伯氨喹啉、安替比林和类似制剂则产生溶血性贫血。
某些基因变异可能对机体具有保护性作用。比如，多环芳烃如苯并（a）芘等必须在芳烃羟化酶（AHH）的羟基化作用下才能代谢活化成强致癌物，而芳烃羟化酶（AHH）基因缺陷者由于AHH活性低下，代谢活化能力弱因而对多环芳烃类物毒性不敏感。这也是并非所有长期重度吸烟的人都会患肺癌的主要原因。AHH基因缺陷可以预防烟雾中的多环芳烃的致癌作用。
2.DNA损伤修复酶的遗传多态性
机体对损伤具有相应的修复机制，机体修复过程需要各种酶参与，修复酶也具有遗传多态性，若修复酶出现功能缺陷，将影响机体对损伤的修复能力和化学物的毒作用。
着色性干皮病（XP）是一种常见染色体隐性遗传病，XP病患者存在DNA损伤的切除修复、光修复和复制后修复缺陷，使得他们更易感于紫外线对皮肤的致癌作用。XP纯合子在人群中十分罕见，但杂合子较常见，发病率大约为1/300。研究发现XP纯合子对致癌因素的敏感性比正常人高100倍，杂合子比正常人高5倍。
三、机体其他因素
（一）年龄
外源化学物代谢酶系统的差异是毒性表现出年龄差异的主要原因。化学物代谢酶系统在新生和幼年动物中未发展成熟，与婴儿未成熟的肝微粒体酶系统相比，成年动物肝微粒体酶系统具有更强的代谢能力。因此，理论上需经由肝微粒体酶解毒的化学物，对年幼动物的毒性比成年动物更大；相反，经肝微粒体酶活化增毒的化学物，对婴儿毒性比成年动物低。
长期以来一直认为新生儿和年幼动物通常对毒物更敏感，幼年动物对多数化学物易感性是成年动物的1.5～10倍，主要原因为幼年动物缺乏各种解毒酶。如马拉硫磷对新生大鼠LD50不足成年大鼠的1/20；一次给予10mg/kg的环己巴比妥后，1日龄小鼠的睡眠时间超过360min，而21日龄小鼠则为27min；需要代谢活化的对乙酰氨基酚对新生小鼠的肝毒性比成年小鼠低；氯霉素主要以葡糖醛酸结合物形式排出体外，新生儿期因葡糖醛酸结合酶的缺乏导致血浆游离氯霉素维持较高水平，从而引起婴儿严重发绀甚至死亡。但当幼年动物缺乏的是活化酶时，某些代谢增毒的化学物对婴幼儿毒作用就会低于成年动物，如DDT对新生大鼠的LD50是成年大鼠的20多倍。
老年动物和人类对某些化学物尤其是药物更易感，随年龄增长的器官老化、解毒功能的下降和肾排泄功能的减弱均是导致老年易感性增强的主要原因。
（二）性别与激素
化学物毒作用的性别差异主要与性激素和肝微粒体代谢酶活性有关。许多巴比妥类药物在雌性大鼠中诱导的延时睡眠大于雄性大鼠，这与雄性大鼠中环己巴比妥肝微粒体代谢酶活性高，代谢快有关。经去势或雌激素预处理的雄鼠，可以降低环己巴比妥代谢酶活性从而消除性别差异。雌性大鼠对有机磷化学物如谷硫磷和对硫磷易感性也比雄性大鼠高，同样阉割和激素可以逆转这种性别差异。氯仿可引起雄性小鼠急性肾毒性，对雌性小鼠不具有肾毒性。雄性小鼠去势或给予雌激素能减轻氯仿引起的肾损伤，雌性小鼠经雄激素处理后对氯仿易感性也明显增加。除性激素外，非性激素的变化也会改变动物对化学物的易感性。甲状腺功能亢进、胰岛素功能亢进、肾上腺切除及刺激垂体－肾上腺轴都被可能改变化学物毒作用。
毒物的性别差异除受激素的影响外，代谢、脂肪构成比、人体含水量也是其中的重要原因。一般而言，男性体重、组织质量和血容量均高于女性，因此，相同暴露剂量下，药物在男性血液和组织中的浓度低于女性。对于脂质系数较高的化学物，由于性别间身体脂肪/体重不同也会出现独行的性别差异。
（三）营养与膳食
营养因素如胃内食物或液体对很多化学物的吸收特性有很重要的意义。通常空腹服药比满腹吸收更快，血药浓度会更高。某些食物可明显增加或减少某些药物的吸收，如钙通过和四环素络合明显减少四环素的吸收。脂肪类食物能明显增加灰黄霉素的吸收。食物还能影响重金属的吸收。研究发现，钙、铁、脂肪和蛋白都能增加铅吸收。钙、铁、蛋白不足能增加镉的吸收。
除了影响化学物的吸收外，有些食物还可以通过其他途径影响化学物的作用。一个突出的例子就是富含酪胺的食物。食物中的酪胺通常被胃肠道细胞内的单胺氧化酶代谢为无毒物质，因此只有少量酪胺能被机体吸收。如果在服用单胺氧化酶抑制药（比如苯乙肼）的同时摄入富含酪胺的食物，就可能引发高血压危象，甚至死亡。此时单胺氧化酶被抑制，酪胺不能在胃肠道内代谢解毒，大量酪胺被吸收进入血液引起升压作用。
维生素和矿物质缺乏也容易降低外源化学物的代谢。维生素C、维生素E和B族维生素复合物可直接或间接参与细胞色素P450系统的调节，其缺乏可降低外源化学物的生物转化速率；维生素A缺乏可影响内质网结构，使混合功能氧化醇活性受损。矿物质（钙、铜、镁、锌等）缺乏可降低细胞色素P450催化的氧化还原反应，降低其生物转化活性，恢复矿物质摄入水平后，细胞色素P450活性可恢复到生理水平。
绝食或低蛋白饮食的个体，血浆白蛋白水平低于正常，更多的化学物从蛋白结合状态转为有毒性作用的游离化学物，导致毒性升高。同时，低蛋白摄入可以通过降低肝微粒体酶活性从而影响化学物的毒性。比如许多杀虫剂对低蛋白饮食大鼠的毒性较正常膳食大鼠的毒性高2～26倍。动物致癌实验研究发现，限食能降低肿瘤的发生。限制蛋白的摄入可降低黄曲霉毒素B1的致癌性，高脂膳食能增加大鼠和小鼠的肿瘤发生率。
（四）肠道菌群
肠道菌群是人体内最复杂和种群数量最高的共生微生物生态系统，肠道菌群编码的基因总数是人类基因的100多倍，因此被称为“宏基因组”或“人体第二基因组”。机体对于化学物的代谢由自身基因组调节的各种代谢途径及肠道菌群基因组调节的代谢过程共同组成。因此，肠道菌群结构变化可以通过影响化学物的代谢而影响其毒性。有关肠道菌群的研究已成为毒理学研究的热点问题。
（五）健康状况
健康状况也是影响机体毒性反应的因素。肝脏是生物转化的主要器官，急慢性肝炎、肝硬化和肝坏死均能影响微粒体和非微粒体酶的Ⅰ相和Ⅱ相反应，降低生物转化率。同样，肾脏疾病也能影响化学物的毒性表现。严重心脏病通过损伤肝脏和肾脏循环影响代谢和排泄功能，增强化学物的毒性。临床研究显示，食盐和其他钠盐对心脏或肾脏疾病患者的慢性毒性高于正常人群，任何原因的酸中毒均能增强筒箭毒碱的毒性并提升胰岛素水平。腹泻或便秘者影响化学物与吸收位点的接触时间从而影响化学物的吸收。呼吸道功能紊乱如哮喘患者对空气污染物如SO2更敏感。毒理学研究必须使用健康动物，才能保证实验结果的可靠性。