成瘾物质和药物都会引起大脑发育异常

在我们的孩子出生之前，我们就在破坏他们的大脑吗？

—我的就职演讲 ①1的标题，1980 年

幸运的是，在怀孕早期就出现的最严重的发育性疾病很罕见。这种严重的大脑发育缺陷包括脊柱裂 ②（2母亲在怀孕期间服用抗癫痫药会提高该病的发病风险）、无脑畸形—即没有前脑（常见于喷洒杀虫剂的环境中）、肢体缺失。胎儿肢体缺失的缺陷出现于 20 世纪 50 年代末和 60 年代初，伴随着孕妇服用新型镇静剂—“沙利度胺”（即“反应停”）而出现。这种给孕妇开的处方药使得大量婴儿在出生时就伴有缺陷，通常是肢体缺失，该事件被称为“沙利度胺事件”或是“反应停事件”。“沙利度胺事件”所造成的灾难使得人们对于给孕妇在怀孕前三个月用的药变得更加谨慎。然而，这些缺陷其实仅仅是那些由于化学物质引起，并可以发生在怀孕三个月之后的大脑发育异常的冰山一角。因化学物质而引起的胎儿大脑发育的显微镜下结构异常远远多于经典的胚胎畸形。它们仅仅发生在怀孕晚期，而它们导致的问题在婴儿出生很久之后才得以表现。以这种方式受到影响的孩子在刚出生时看上去完全健康，但是之后当需要大脑系统去完成某些功能时，他们的缺陷就体现出来了。吸烟的孕妇所生育的孩子很多都会有学习困难，并在青春期出现行为紊乱，在成年期则会出现生育功能障碍。这些异常属于功能性异常，被称为“行为学畸形疾病”。

许多化学物质都可以进入胎儿体内，并威胁其大脑发育。环境中的重金属、尼古丁、酒精、可卡因和其他成瘾物质，以及母亲在怀孕期间服用的药物都可能破坏快速发育中的大脑。“毒品宝宝”是指出生前通过怀孕的母亲而接触到毒品的儿童，他们不仅在出生后会出现戒断症状，还将遗留永久性的脑损伤。我确信所有对成年人的大脑有影响的物质都会影响胎儿大脑的发育，至今还没发现例外。

酒 精

长期以来，有关“酒精可以导致先天畸形”的结论人们已经熟知了。公元前的迦太基 ①1的腓尼基人显然已经害怕酒精对未出生胎儿的影响，因为他们在其法律中规定，婚礼那天不许喝酒。英国作家亨利 · 菲尔丁（Henry Fielding）在1751 年就警告人们杜松子酒在英国泛滥的效应，他悲伤地说“：在杜松子酒里泡大的婴儿会变成什么啊？”1968 年，法国研究人员首次确定孕妇在怀孕期间饮酒会干扰胎儿的脑发育。1932 年，英国作家奥尔德斯 · 赫胥黎在《美丽新世界》一书中描写了被划分为“伽马”种姓的人 ①2的胚胎是放在酒精而不是血液培养基中培养的，目的就是为了抑制胚胎大脑发育。然而，那篇法国研究人员的论文当时没有受到关注，直到 1973 年，琼斯（Jones）和他的同事在论文中描述了酒精造成的脑发育损伤，并将该疾病命名为“胎儿酒精综合征”之后，人们才重新认识这个问题。

如今，尽管人们了解到酒精会导致胎儿出生时大脑体积减小并会造成智力出现严重缺陷，但仍然有 25% 的孕妇时不时地喝上一杯。孕期饮酒还会导致其他较为轻度的大脑发育异常。在发育的初始阶段，脑细胞围绕脑室生长，之后迁移到大脑皮层并在那里成熟，长出突起并与其他脑细胞建立联系。酒精可以严重破坏胎儿脑细胞的这种迁移过程，导致脑细胞迁移的路程穿过脑膜并到达大脑之外。酒精还会永久性激活胎儿大脑的应激反应轴，增加他们将来患抑郁症和焦虑症的风险。19 世纪 60 年代，产科诊所为那些高危早产孕妇的静脉中注射酒精，以抑制子宫收缩，让胎儿在子宫内生长的时间更长。在那个年代，没有人关注酒精可能会进入胎儿的大脑并产生影响的问题，也没有人研究过这种疗法是否对孩子有害。

吸 烟

如果母亲在怀孕期间吸烟，那么胎儿要承受的潜在伤害是相当可怕的。孕妇吸烟是婴儿猝死综合征的最常见原因，它使婴儿猝死的风险提高一倍。孕妇吸烟还会导致早产风险增加、婴儿出生体重降低、大脑发育异常、睡眠模式异常、今后肥胖风险增加、在校表现不良以及母亲和孩子的甲状腺功能发生改变等后果。孩子更容易出现多动症、攻击行为、冲动、语言障碍和注意力障碍。此外，男孩还会出现睾丸发育不良的情况，其生育能力出现障碍的风险也会增加。

大约有 8% 的妇女在怀孕期间吸烟，但很少有人能在怀孕期间戒烟。值得注意的是，借助尼古丁贴膏戒烟也会威胁到胎儿，有以动物为对象的实验表明，尼古丁非常不利于大脑发育。换句话说，香烟中的尼古丁本身就会造成大脑发育异常。如果所有的荷兰孕妇都可以戒烟，那么早产的婴儿数目就将减少 30%，出生时低体重的婴儿数则将减少 17%，卫生保健费用将减少 2 600 万欧元。这绝对是值得为了孩子而去做的事情，难道不是吗？

非特异性效应

导致功能性畸形效应的药物往往是被人们在偶然间发现的。19 世纪80 年代，我们研究所里有一位博士研究生，名叫马吉德 · 米勒米兰（Majid Mirmiran），他的研究课题是，胎儿在子宫内的大量快速眼动睡眠类型（做梦最多的睡眠时期）对于正常的大脑发育是否具有重要影响。在快动眼睡眠阶段—这个始于子宫内发育期的睡眠阶段，胎儿的大脑被强烈激活。马吉德在其所做的大鼠实验中采用氯丙咪嗪（一种抗抑郁药物）或者可乐定（一种抗高血压和偏头痛的药物）来抑制这种快动眼睡眠。他所选择的时期是与人类妊娠后半期相对应的大鼠的脑的发育阶段，即大鼠出生后的第二个和第三个星期之间。结果显示，这些大鼠在其脑发育期间经过这样的短期治疗后，在成年期表现出更多的做梦睡眠并更为焦虑。此外，雄性大鼠的性欲会减低而活动过度。换句话说，大鼠在脑发育阶段暴露于这些物质中仅仅两周，就会引起其脑和行为的永久性改变。

一项后继的在荷兰格罗宁根所做的研究检查了一些孩子的大脑发育情况，这些孩子的母亲在 8 年前的怀孕期间，为了治疗高血压和偏头痛把可乐定当作一种“安全”药物服用。研究证实，这些孩子都患有严重的睡眠紊乱，有些甚至是梦游症患者。功能性畸形研究中的一个问题是，医生必须在动物实验的基础上寻找人类可能出现的异常。此外，这些可疑的物质的效应是非特异性的。你无法认定在孩子出生后多次表现的异常情况，例如睡眠紊乱，恰好就是母亲在怀孕期间所摄取的某种对大脑造成破坏的物质而造成的影响。其他功能性畸形的非典型性症状的例子包括，学习障碍（由酒精、可卡因、香烟、铅、大麻、滴滴涕、抗癫痫药引起）、抑郁症、焦虑症和其他精神疾病（由乙烯雌酚、香烟引起）、异性癖（由苯巴比妥、苯妥英引起）、攻击性（由孕激素、香烟引起）、运动功能受损以及社交和情感障碍等。

此外，多种化学物质可以扮演不同角色并共同导致大脑发育异常，例如精神分裂症、自闭症、婴儿猝死综合征和多动症。母亲在怀孕期间吸烟和胎儿的遗传背景相结合可以使孩子患多动症的风险提高 9 倍。母亲在怀孕期间应用肾上腺皮质激素治疗以促进可能早产胎儿的肺部发育，也会增加孩子患多动症的风险。这种激素治疗会损害脑发育，不但会导致多动症，还会导致大脑体积减小、运动技能受损和低智商。幸运的是，这些严酷的现实已经警示我们只能极短期地、少量地给孕妇应用这种激素进行治疗了。

进退两难的境地

临床医生所面临的进退两难的境地包括，对于患有精神分裂症、抑郁症或者癫痫症的孕妇在怀孕期间如何持续性治疗的问题，因为母亲的疾病也会对胎儿造成潜在伤害。不幸的是，母亲在怀孕期间服用抗精神分裂症药物（例如氯丙嗪）会引起孩子的运动障碍，而某些抗癫痫药物还会增加脊柱裂或异性癖的风险。在怀孕期间，治疗癫痫的最好方法是使用单种药物加上叶酸。某些抗癫痫药物比其他抗癫痫药物更有害，例如，丙戊酸与其他抗癫痫药物相比，会使孩子的言语智商更低。

大约有 2% 的孕妇服用抗抑郁药物—即使其抑郁症症状很轻，这些药物似乎不会增加婴儿先天性严重缺陷的风险，但是也会使婴儿出生时体重偏轻，轻度早产，出生后亚培格测试 ①1分数较低，并伴有轻度的运动障碍。然而，这些问题必须与母亲在怀孕期间的应激和抑郁可能给胎儿带来的风险，例如认知能力（智力）下降、注意力和语言发育以及其他行为异常等进行权衡。母亲在怀孕期间出现焦虑会永久性地激活胎儿的应激反应轴，并增加孩子将来出现焦虑、冲动、多动症和抑郁症的风险。如果真的有可能，那么可以考虑采用其他的非药物治疗方法来治疗孕妇的抑郁症，例如光线疗法、经颅磁刺激疗法、按摩疗法、针灸疗法或者互联网心理疗法。显而易见的是，负责治疗孕妇的医生一定要深思熟虑。

作用机制

母亲子宫内的胎儿以及刚出生不久的新生儿的脑细胞生长极其迅速，这个过程会一直持续到 4 岁左右，而大脑的成熟过程则需要更长的时间。以前额叶皮层为例，一直要到 25 岁时才能发育成熟。为了促进早产儿肺部成熟而大剂量地、长时间地应用肾上腺皮质激素会额外抑制大脑的发育。母亲在怀孕期间饮酒、吸烟和服药都会导致胎儿大脑体积减小。

胎儿所接触到的化学物质会引起脑细胞发育异常。脑细胞迁移过程紊乱会导致“脑结构异位症”，即向皮层迁移的脑细胞群停留在脑内错误的位置。它们会受困于神经节脑白质中，无法正确执行其功能。这种疾病也会由于孕妇常用的物质，例如苯二氮卓类药物（安眠药）而引起。孕期饮酒也会导致所有的脑轴突结构和功能异常。在怀孕期间，吸烟和饮酒都会使胎儿脑内尼古丁受体发生改变，吸食大麻则会改变多巴胺受体。

结论

成瘾物质、药物和环境中的物质都会对胎儿的大脑造成永久性的破坏，导致他们将来出现学习和行为异常。这种类型的先天性缺陷被称为“功能性（或行为性）畸形缺陷”。

追踪这些疾病与这些化学物质之间的联系非常困难，因为在子宫内的胎儿暴露于这些物质中与这些物质将来造成影响之间存在着很长的时间间隔，例如，这些影响要等到孩子上学以后才能表现出来，或者在对生育能力造成影响的方面，可能要等到孩子二三十岁时才表现出来。此外，这些物质所造成的影响（例如学习障碍和睡眠紊乱）并不具有特异性，即它们不能被用来确定那些在胎儿期一定会对胎儿大脑造成破坏的物质。更重要的是，一种物质会导致多种症状，而出现某种症状则取决于在胎儿发育的哪一个阶段接触了这种物质。医生们，尤其是在缺乏可靠的动物实验数据的情况下，不知道自己应该针对哪一种脑发育异常进行研究，这也使得这个问题更为复杂。因此最基本的做法是，尽早告诉病人这些潜在性危险，那么一旦病人打算怀孕，她就可以获得最安全的处方药或是其他非药物的治疗方案了。