维格列汀是一种高选择性、可逆性的DPP-4抑制剂，与DPP-4具有较高的亲和力。维格列汀的腈基团与DPP-4的催化位点以共价键迅速结合，形成酰亚胺基团（图3-1-2），这一基团使维格列汀固定于DPP-4催化位点并促进维格列汀水解，水解失活的维格列汀从催化位点缓慢解离，维格列汀与DPP-4结合时间大约为55分钟。因为维格列汀与DPP-4的催化位点是共价结合，结合后的DPP-4不能与其他底物相互作用。在约55分钟后维格列汀从催化位点上分解，之后另一个维格列汀分子将会继续作用于这个催化位点，因此维格列汀对DPP-4的抑制效力较大。维格列汀的药效学研究显示，在日本T2DM患者和中国健康受试者中，抑制50%的DPP-4活性时所需维格列汀的浓度（IC ₅₀）分别为5nmol/L和4.6nmol/L，而西格列汀的IC ₅₀则为26.3nmol/L（图3-1-3）。维格列汀（50mg bid）对DDP-4平均抑制率达95.4%，而西格列汀（100mg qd）24小时对DPP-4平均抑制率则为88.6%（图3-1-4）。

在服用安慰剂和维格列汀30分钟后进行口服75g葡萄糖耐量试验，评价单剂量维格列汀（10～400mg）的剂量-效应关系。服用安慰剂后血浆DPP-4活性没有变化，但是各个剂量的维格列汀都能够快速抑制DPP-4的活性（图3-1-5），维格列汀10～200mg对DPP-4的抑制作用均呈剂量依赖性，而维格列汀400mg与200mg之间仅有微小差别。因此，维格列汀200mg被认为可最大限度地抑制DPP-4。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）都是DPP-4的作用底物，DPP-4抑制剂对两者均有影响。一项旨在观察未经治疗的T2DM患者服用维格列汀后活性肠促胰素水平变化的随机、双盲、对照临床研究显示，维格列汀（100mg bid）组（n=9）治疗28天后患者血浆中GLP-1和GIP平均水平较治疗前升高超过2倍，而安慰剂组（n=11）GLP-1水平保持不变，GIP水平仅有小幅度升高。

在另一项随机、双盲、对照临床研究中，T2DM患者晚餐时给予100mg维格列汀或安慰剂。结果显示，与安慰剂组比，维格列汀可显著升高餐后GLP-1水平，并维持升高状态达次日清晨（图3-1-6）。

在另一项研究中，T2DM患者随机给予维格列汀、维格列汀联合二甲双胍或安慰剂，治疗3个月后，维格列汀组GLP-1水平较安慰剂组显著升高，而维格列汀联合二甲双胍组GLP-1水平显著高于单纯维格列汀组（图3-1-7）。进一步研究显示，维格列汀通过抑制DDP-4使活性GLP-1水平升高2～4倍，而二甲双胍通过增加GLP-1合成和分泌从而升高GLP-1水平。上述结果提示，维格列汀和二甲双胍具有协同作用，联合治疗可使活性GLP-1水平最大化。

胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性下降是T2DM患者主要病理生理机制之一。研究显示，维格列汀可显著改善T2DM患者β细胞对葡萄糖的敏感性。在一项为期52周随机、双盲、安慰剂对照临床研究中，306名轻度血糖升高 ［糖化血红蛋白（HbA1c）介于6.2%～7.5%］ 的T2DM患者给予维格列汀（50mg qd）或安慰剂，治疗52周后，与安慰剂组相比，维格列汀组葡萄糖浓度为7mmol/L时胰岛素分泌率、葡萄糖敏感性及分泌率敏感性均显著增加（图3-1-8）。

在另一项研究中，二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者随机分为维格列汀或格列美脲治疗1.8年，分别于治疗前和治疗后测定标准餐后胰岛素和胰高血糖素水平。结果显示，与格列美脲相比，维格列汀显著降低餐后胰高血糖素水平和减少胰岛素分泌量（图3-1-9）。

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究中，评价了维格列汀在轻度高血糖的T2DM患者中的疗效和耐受性。该研究观察了治疗前和治疗后24、52、56、80、108、112周的餐后（标准餐）血糖水平和β细胞功能，后者用胰岛素分泌率 （ISR） /葡萄糖水平曲线下面积（AUC _0-2h）表示。结果显示，维格列汀可长期改善β细胞功能，且β细胞功能在使用维格列汀治疗2年后优于使用维格列汀1年后（图3-1-10）。

葡萄糖促进胰岛素分泌的快速反应时相消失（即第一时相胰岛素分泌缺失）是T2DM的特征性改变。已有研究发现，维格列汀可改善T2DM患者的第一时相胰岛素分泌。该研究观察了12名未用药的T2DM患者服用维格列汀（100mg qd）治疗12周前后急性胰岛素分泌反应（AIRg）的变化，结果显示，与用药前相比，维格列汀治疗12周后，胰岛素水平在第2、6及8分钟时均明显升高，用药后AIRg与用药前相比增加3倍以上（P＜0.001（图3-1-11）。在另一项研究中，二甲双胍加维格列汀（50mg bid）治疗12个月，不仅可改善第一时相胰岛素分泌，还可改善第二时相胰岛素分泌（图3-1-12）。

在另一项为期52周的单中心、随机、双盲、平行对照研究中，轻度血糖升高的T2DM患者随机分为维格列汀（50mg qd）或安慰剂治疗52周。治疗52周后，与安慰剂组相比，维格列汀组高糖刺激的第一和第二时相C肽分泌量显著增加。此外，52周后维格列汀治疗组精氨酸刺激试验的急性胰岛素反应指数（AIR _arg）比治疗前增加（5.0±1.8） nmol/（L•min），而安慰剂组降低（0.77±1.84）nmol/（L•min），两组之间差异具有统计学意义（P=0.030）。维格列汀组葡萄糖处置指数（DI）较治疗前显著增加（49.6±15）nmol/（mg•kg），而安慰剂组则未见显著增加。

既往研究显示，患者在确诊T2DM之前β细胞功能已经逐渐降低，在诊断时大约降低50%。主要表现为β细胞对葡萄糖的敏感性下降和β细胞分泌胰岛素的能力降低。上述结果显示，无论是维格列汀单药治疗还是在二甲双胍的基础上加用维格列汀联合治疗均可显著改善β细胞功能，其中包括增强β细胞对葡萄糖的敏感性、节省胰岛素分泌量、改善β细胞分泌胰岛素的能力等。

近年来，β细胞分泌胰岛素功能障碍和α细胞胰高血糖素不适当分泌增加所致的胰岛素/胰高血糖素比例失调在T2DM发病机制中的作用也越来越受到重视。研究显示，维格列汀可降低进餐后胰高血糖素的分泌和内源性肝糖输出。

在一项有16名T2DM患者参加的随机、双盲、自身交叉、安慰剂对照临床研究中，单剂量维格列汀100mg可使餐后胰高血糖素水平较安慰剂降低5 倍 （P＜0.02），同时发现进餐后内源性葡萄糖生成（EGP）被迅速抑制，且维格列汀对餐后60分钟内EGP的抑制作用最明显。在给药后0～240、0～480及0～840分钟，维格列汀与安慰剂相比，EGP的抑制率分别增加25%、34%及59% （P≤0.01）。并且其抑制晚餐后和夜间EGP与血浆胰高血糖素降低相关 （r= -0.49，P＜0.05），同时与空腹血糖（FPG）降低相关 （r=0.55，P＜0.03）（图3-1-13）。

作为胰岛素的拮抗激素，胰高血糖素在低血糖时应迅速升高以升高血糖水平。研究发现，维格列汀可在血糖降低时迅速增加胰高血糖素的分泌，预防低血糖的发生。一项随机、双盲、自身交叉、安慰剂对照临床研究显示，在轻度高血糖的T2DM患者（HbA1c＜7.5%）中，与安慰剂相比，维格列汀治疗组标准餐后的胰高血糖素水平显著被抑制。然而，在低血糖钳夹时，维格列汀组胰高血糖素的分泌由较低水平明显快速升高到一个较高的水平（图3-1-14），而且胰高血糖素的增加幅度高于安慰剂组，维格列汀组胰高血糖素增量AUC多增加38%（图3-1-15），提示维格列汀提高α细胞对低血糖反应的敏感性，通过迅速增加胰高血糖分泌以降低低血糖发生风险。

一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究评估了未经药物治疗的T2DM患者中维格列汀对餐后血脂和脂蛋白代谢的影响。患者接受维格列汀（50mg bid，n=15）或安慰剂（n=16）治疗4周。治疗前后观察高脂混合餐后8小时的血浆甘油三酯、胆固醇、脂蛋白等指标的变化。结果显示，与安慰剂组相比，维格列汀组餐后甘油三酯、乳糜微粒甘油三酯、乳糜微粒apoB-48及乳糜微粒胆固醇的曲线下面积（AUC _0～8h）显著降低（图3-1-16）。另一项随机、双盲、自身交叉临床研究发现，与安慰剂比较，维格列汀可显著增加T2DM患者脂肪组织中甘油和乳酸浓度，并且减少骨骼肌中乳酸和丙酮酸浓度，增加餐后脂质氧化率（图3-1-17）。

进行性胰岛β细胞功能障碍和β细胞总量减少是T2DM的病理生理特点，其中β细胞总量减少主要与细胞凋亡增加有关。因此，对于一个理想的降糖药而言，能否增加β细胞总量是非常重要的。在啮齿类动物模型中，维格列汀可增加胰岛β细胞复制，抑制其凋亡，从而增加β细胞总量。

动物实验显示，大鼠出生2天后给予维格列汀（60mg/kg）或赋型剂口服，第7天时，与赋型剂组相比，维格列汀组β细胞复制显著增加超过8倍（P＜0.001），凋亡减少65% （P＜0.05）；在第21天，与赋型剂组相比，维格列汀组β细胞所占面积增加75%，胰岛β细胞总量明显增加 （P＜0.05）（图3-1-18）。

另一项动物研究亦证实，维格列汀在链脲霉素诱导的糖尿病大鼠中可促进胰岛β细胞增殖和抑制细胞凋亡。维格列汀治疗8周后糖尿病大鼠β细胞数量有所增加（图3-1-19），并且上调了胰岛素分泌功能相关的基因和蛋白的表达。胰岛素分泌量显著增加，一氧化氮（NO）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平以及胰岛凋亡细胞数目均有所下降。