DPP-4抑制剂首先要求对DPP-4具有较强抑制作用，其次，还要求研发出对DPP-4选择性高的化合物，即兼具对DPP-4的高抑制活性和高选择性，可以对DPP-4酶的抑制时间更持久。

科学家们针对上述开发特点进行不断研究，迄今为止，世界范围内已陆续有7个DPP-4抑制剂先后上市（图2-2-1）：西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、吉格列汀和替格列汀。其中，西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀均已在我国上市，吉格列汀在我国则由LG Life Sciences授权双鹤制药开发。

DPP-4抑制剂根据其化学结构特点，可以分为两大类别：拟肽类DPP-4抑制剂（α-氨基酸类和β-氨基酸类）和非拟肽类DPP-4抑制剂（嘧啶类、黄嘌呤类等）。拟肽类抑制剂基于DPP-4的天然底物GLP-1的N端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计，得到一类具有类似于脯氨酸结构的化合物，是目前研究最为广泛的一类DPP-4抑制剂，其结构主要由含有杂环的P1位和含有取代氨基侧链的P2位组成。P1与DPP-4的S1疏水口袋结合；P2占据S2口袋。当P2的吡咯烷（或类似结构）所连的羰基的α-位氨基被取代，得到含有甘氨酸结构片段的化合物为α-氨基酸类拟肽类DPP-4抑制剂；如果为β-位氨基被取代，对应得到含有β-丙氨酸结构片段的化合物，则为β-氨基酸类拟肽类DPP-4抑制剂。与拟肽类DPP-4抑制剂不同，非拟肽类抑制剂结构不存在明显一致性，可分为黄嘌呤类、氨甲基嘧啶类、氨基环己烷、嘧啶酮和烟酰胺类等，下面对其构效关系进行介绍。

拟肽类DPP-4抑制剂模拟DPP-4的天然底物，因此又称为底物样酶抑制剂。与DPP-4相结合时，P1、P2区分别占据S1 和S2口袋，同时氨基与DPP-4中的205位（或206位）谷氨酸形成盐桥，羰基上的氧原子与125位精氨酸形成氢键。由于发现若在P1区吡咯烷C2位引入亲电子基团，如CN，则可与DPP-4的活性部位的630位丝氨酸进一步形成共价键结合，能够增加对DPP-4的抑制活性，但是这样的2-氰基吡咯烷类衍生物在中性和碱性条件下易成环水解而失活，稳定性差。通过研究发现两种方法能够提高稳定性，即在N端修饰或在C端修饰，降低其成环速率，从而得到了今天的上市药物维格列汀和沙格列汀。

维格列汀是通过N端修饰提高稳定性而得到的。研究者通过在P2区的α-氨基氮原子上引入大体积基团，即3-羟基金刚烷基，使维格列汀中的氰基吡咯烷结构的稳定性显著提高。维格列汀吡咯烷结构中的腈基团与DPP-4 的催化位点S1口袋的丝氨酸Ser630以共价键迅速结合，使维格列汀与DPP-4 催化位点的结合更加稳定持久，结合时间约为55 分钟。在55 分钟后维格列汀从催化位点上解离时，在千分之一秒内，另一个维格列汀分子将会继续作用于这个催化位点，因此对DPP-4 酶的抑制效力更大。维格列汀对DPP-4的IC ₅₀ 为3.5nmol/L，血浆半衰期约2～3小时，口服生物利用度达到85%。

沙格列汀是通过在C端进行修饰得到的。百时美施贵宝研发的沙格列汀在P1区氰基吡咯环的C4和C5上引入有手性环丙基，同时引入3-羟基金刚烷基，阻碍环合反应进行。体外活性研究显示沙格列汀对DPP-4的IC ₅₀为3.37nmol/L，血浆半衰期为2.1小时，生物利用度为75%。

β-氨基酸类拟肽类DPP-4抑制剂的代表是西格列汀。西格列汀的结构中，2，4，5-三氟苯基能够占据DPP-4酶催化部位的S1疏水口袋，产生疏水作用，4位的氟原子与Asn710和Arg125相互作用形成氢键；羰基的氧原子与Tyr547通过水分子形成桥连；（R） -氨基与2个谷氨酸残基Glu205、Glu206发生氢键相互作用；该保守性氢键与底物的N端和DPP-4结合作用类似；三唑哌嗪环与Phe357的侧链还能产生π-π相互作用；三氟甲基与Arg358和Ser209分别形成氢键，与所处的口袋结合。氢键的结合力明显弱于共价键结合，因此西格列汀与DPP-4酶的结合时间仅为30秒左右，对DPP-4酶的抑制作用需要依赖于血药浓度。西格列汀对DPP-4的IC ₅₀为18nmol/L，血浆半衰期为12.4小时，生物利用度为87%。

还有后续多项研究对西格列汀结构进行了相应改造，寻找新型药物分子。Shan等改变三唑环中氮子的位置，得到1，2，3-三唑并哌嗪化合物，对DPP-4 的IC ₅₀为50nmol/L。大鼠实验药动学性质良好，半衰期为2.53小时，C _max 965μg/L。在ICR小鼠OGTT试验中，该化合物能降低最高血糖水平约31%。若将三唑并哌嗪环替换为吡咯烷，并在吡咯烷的C2位引入大基团，那么得到的化合物体外抑酶活性为IC ₅₀ 6.3nmol/L。ob ^-/ob ^-小鼠的OGTT试验中血糖峰值降低15%。Kim对三唑并哌嗪环进行替代，以哌嗪-2-酮替代后得到DA-1229，IC ₅₀为0.9nmol/L，大鼠体内半衰期6.1小时，生利用度为74.8%，并且已进入Ⅱ期临床试验阶段。

黄嘌呤衍生物DPP-4抑制剂活性较强，该类化合物中已有利格列汀获批上市。该药物是首先在高通量筛选得到的先导化合物BDPX后进行有效关系研究并改造后得到的。BDPX分子的母环的结构不固定，与Tyr547形成疏水作用，是非活性必需的，可用其他稠杂环替代，如尿嘧啶、咪唑和三唑环等；7位N上的取代基是活性必需的，多为苄基、2-丁烯基或2-丁炔基，而且在苄基2位引入氰基使活性提高；另外，还需要8位哌嗪或3-氨基哌啶取代基与S2口袋的Glu205形成保守性氢键。在黄嘌呤的N-1位引入疏水性基团后还可与Trp629作用，提高与DPP-4的结合力。实验证明利格列汀对DPP-4的IC ₅₀为1nmol/L，血浆半衰期超过100小时，生物利用度约30%。

嘧啶类抑制剂是由黄嘌呤类衍生物经结构改造而得到的非拟肽类抑制剂，将黄嘌呤骨架跃迁为嘧啶后再进行结构修饰，其与DPP-4的结合模式与黄嘌呤类相似。由日本武田制药研制的阿格列汀结构内的嘧啶酮部分与Tyr547形成π-π相互作用，嘧啶酮的羰基与Tyr631形成氢键，并在杂环上连接N取代氨基苄基，与Arg125产生氢键，苯环与Tyr622产生疏水作用，还有氨基哌啶与Glu205形成氢键。阿格列汀的体外活性研究显示，其对DPP-4的IC ₅₀为7nmol/L，口服半衰期为12.3～21小时，生物利用度为63%。