激素通过调控全身组织器官的新陈代谢而维持机体的发育和稳态平衡。而各个器官中，干细胞往往扮演着最重要的发育调控和稳态维持角色，所以干细胞是激素重要的调控靶点。

干细胞的功能是根据机体和局部组织的需要，在特定的时间和空间上进行自我更新和多向分化，在局部组织处于稳定状态时，干细胞多维持于静止状态;而当组织需要发育、更新、修复和再生时，则进行自我复制并分化为相应组织的前体细胞，参与组织的更新和再生。所以，干细胞需要具备感受来自局部组织或机体传递信号的能力，以及时根据机体需求做出正确的反应。研究证实，不同来源的干细胞均表达多种激素的受体，说明其能够接收特定激素传递的信号，而改变其生物学行为。

在各种器官组织的发育阶段，干细胞均要经历维持( maintenance)、增殖( proliferation)、凋亡( apoptosis)及分化( differentiation)等几个关键发育过程。在胚胎脑的发育过程中，干细胞命运受众多生长因子及激素的调控，如生长激素、糖皮质激素、性激素及TH等激素，bFGF、EGF、PDGF、LIF、BMP及CNTF等生长因子，这些激素和生长因子分别在不同器官发育的不同阶段调控干细胞的维持、增殖和分化方向，通过一系列的复杂网络进行精确调控，保证组织发育的正常进行。

在机体发育完成进入成体阶段后，局部组织器官进入了稳态维持阶段，多数组织细胞的增殖和替换速率逐渐减缓，并维持于一定的水平。此时，多数组织内的干细胞将维持于静止状态，仅接受到特殊信号时才重新启动增殖和分化程序。干细胞的这种静止状态能够很好地保证其尽量少地受到外源性及多次分化带来的内源性损伤，维持基因组的完整性，避免出现干细胞缺陷，也防止了干细胞池过早地被耗竭。

随着年龄的不断增长，所有机体都将进入衰老阶段。在衰老阶段，由于内分泌器官的衰退和全身系统的衰退，各种激素的水平已经无法维持在正常水平。例如，因为生殖系统在衰老过程中功能减退最为快速，导致各种性激素呈现急剧的下降。最近的研究越来越关注在衰老过程中各种激素的改变是如何导致其他靶器官和组织的功能异常的，而其中，干细胞作为激素调控的重要靶点和维持局部组织器官功能的核心，自然成为了研究的热点。随着新技术新理念的引入，科学研究逐渐揭示出衰老过程中干细胞如何受到激素水平改变的影响，而导致组织器官功能异常。同时，也发现衰老的干细胞如何通过直接和间接作用，影响全身激素水平，为我们更深入的认识衰老进程提供了越来越丰富的线索。

因此，研究激素对干细胞的调控，有助于阐明各个系统在胚胎不同发育阶段发生和分化的机制和机体对这一过程的精密调控，对一些先天性疾病进行早期激素干预，可减缓或避免疾病的发生。研究激素对干细胞调控作用的另一重要意义是对退行性疾病进行体外干预。由于干细胞可以体外培养并向特定方向诱导分化，使得利用干细胞治疗一些由于组织细胞死亡及功能缺陷而导致的退行性疾病成为可能。

激素对于干细胞的作用方式最常见的是直接作用，即直接与干细胞内相应激素受体结合，然后通过信号转导途径引起细胞的改变。直接作用的前提是特定的干细胞表达相应的、足够数量的激素受体，使激素能够通过信号转导途径将信息传递给干细胞。研究发现，雌激素受体、胰岛素/胰岛素样生长因子受体，瘦素受体，糖皮质激素受体等激素受体普遍表达于多数干细胞中，相应的激素能够引起多种干细胞产生不同的反应，使之在适宜的时间发挥适宜的生理作用。

某些干细胞并没有特定激素的受体，不能直接对激素产生应答。但是因为激素能够引起全身性的反应，或者作用于干细胞周围细胞引起干细胞微环境的改变，通过细胞间直接作用或者旁分泌作用，从而间接的引起干细胞的变化。例如，雌激素和孕激素先通过与腔上皮细胞中相应受体相结合，调控腔上皮细胞分泌相应的细胞因子，引起周围的乳腺干细胞的增殖和分化的改变。

因为机体是一个相互联系的整体，对于调控全身能量代谢及生长发育的激素而言，其往往能产生全身性的反应，使靶器官以外的组织干细胞微环境发生一定的改变，对其自我更新、分化等功能产生间接影响。但因为这种间接作用的复杂性，现在针对激素对干细胞间接作用的研究较少，仍缺少公认的结论。

在一般情况下，绝大多数成体干细胞均处于静止状态，仅有少量的干细胞处于增殖和分化状态。普遍认为，干细胞的这种静止状态可以减少干细胞的分裂次数，有助于避免外界环境的不良刺激，保持干细胞基因组的完整;同时，这也可能是机体组织和器官保持其细胞量稳定的机制之一。

最为典型的激素调控干细胞的例子是乳腺的发育与衰退的过程。我们以乳腺发育过程为例，将激素对干细胞的调控作用和调控方式进行论述。乳腺在哺乳期的生长是成年个体体内最显著的发育过程之一。在婴儿出生后，母亲需要产生大量乳汁，而到婴儿断奶后，乳汁的产生就要终止。所以，从怀孕以后，生产乳汁的细胞就不断产生，直至断奶期，这些细胞将被破坏。乳腺导管分支系统平时被脂肪结缔组织包裹，这些导管由排列的上皮组成，其中包括一小部分的乳腺干细胞。这些干细胞仅占上皮细胞的1/5000，但是却具有无限增殖的能力，单独一个乳腺细胞移植就能再生出完整的乳腺腺体结构，并产生所有类型的乳腺上皮细胞。乳汁产生的第一步，母体怀孕期产生的雌激素和孕激素刺激导管细胞增殖，使导管的终端生长和分支，形成小的具有分泌细胞的袋状或腺体结构。此过程依赖于局部Wnt信号通路的激活。乳汁的分泌也需要多种不同激素的刺激，其中，垂体分泌的催乳素最为重要。催乳素与乳腺上皮细胞表面的受体相结合，激活一系列的信号通路，激活乳汁蛋白基因的表达。在上皮区域，整合素介导的细胞外基质信号是必需的，只有当乳汁分泌细胞与基底膜相结合时，才能对催乳素作出应答。上述多种激素和局部信号共同结合，最终使得乳腺在哺乳期能够产生出足够的乳汁，抚育婴儿成长。

细胞增殖主要是通过有丝分裂实现。在体内，干细胞多数情况下处于静止状态，仅在机体需要时才进入分裂周期。现在尚不清楚干细胞在静止时是处于绝对的静止期还是处于很长的一个生长间期。但普遍认为干细胞脱离静止期进入复制周期需要外源性的信号刺激。在这个过程中，激素对于干细胞的维持和自我更新起着重要的作用。多数生长性激素均是干细胞的自我更新和增殖所必需的，而性激素对于生殖系统的干细胞的更新和扩增则起到更为决定性的作用。但是因为激素的特异性，不同的干细胞表达的激素受体不同;而由于不同来源干细胞的异质性和功能差异，也导致不同的干细胞对于相同激素可能产生不同的应答。

下面将一些重要激素对干细胞自我更新及增殖的调控作用分述如下。

　雌激素及孕激素对于乳腺的发育起重要的促进作用。其作用一定程度上通过促进乳腺干细胞的增殖而实现。乳腺干细胞对于雌激素和孕激素高度敏感，怀孕期间雌激素和孕激素水平显著上升，引起乳腺干细胞数量的大量扩增。因为乳腺干细胞并不表达刺激素及孕激素的受体，所以推测雌激素和孕激素联合作用通过促进乳腺干细胞表达RANK，使胞内RANK/RANKL信号通路激活，加速乳腺干细胞的增殖。雌激素对于乳腺干细胞的调控作用还被推测与乳腺癌的发生相关，有研究发现乳腺癌中存在癌症干细胞，在癌症的发生、发展和复发中都起关键作用，雌激素及孕激素对于乳腺癌干细胞的增殖具有促进作用，其可能通过乳腺癌干细胞中表达雌激素受体发挥直接调控作用，也可能通过影响RANK/ RANKL信号通路进行间接调控。

雌激素受体在毛囊的隆突部也有高表达，因为该部位是毛囊干细胞富集的部位，提示毛囊干细胞也是雌激素的重要靶细胞。雌激素与受体结合后，可能与其他的DNA结合转录因子相互作用，激活一系列的靶基因，包括: IGF-1、胶原酶、EGF、EGFR和cyclin D1，这些基因对于毛囊干细胞的增殖和毛发的再生起着重要调控作用。

妊娠期催乳素( prolactin，PRL)对于动物母性行为的影响与其对神经干细胞( neural stem cell，NSC)的调控密切相关。PRL被报道可增强前脑脑室下区神经生成，诱导NSC增殖，并使这些新生的神经元向嗅球的颗粒层及其周围迁移，形成嗅觉中间神经元。PRL主要通过调控神经生长因子的分泌而发挥作用，只有同时加入EGF、PRL才可以促进NSC增殖。且PRL对于雄性NSC的作用与雌性基本相同。假孕、外周或脑室注射外源性PRL同样也可以促进SVZ的NSC增殖。

此外，PRL能够通过激活Stat5，促进前列腺基底干细胞的增殖;而过量的PRL可以造成stat5过度活化，使前列腺基底干细胞向癌症干细胞的转变，通过抑制PRL水平可以有效预防前列腺的早期癌变。

雄激素对于雄性性器官及副性器官的发育和功能维持具有重要作用，其部分作用是通过调控器官内相应的干细胞功能来实现。例如，雄激素能够促进前列腺基底表皮干细胞的增殖，当雄激素受体介导的信号异常激活时，可能引起基底表皮干细胞的异常增殖，甚至向癌症干细胞转化，引发前列腺癌。

还有研究发现，睾酮和雌二醇均能诱导神经干细胞的增殖和分化，部分通过转变为二氢睾酮或雌二醇而发挥作用，表明雄性激素在体内可通过转化为雌激素而对神经干细胞产生效应。

　糖皮质激素能够抑制新生儿血管瘤来源干细胞的增殖，阻止干细胞介导的血管形成，并且此抑制作用呈剂量依赖性。研究发现，糖皮质激素能够抑制包括血管表皮生长因子( vascular epithelial growth factor，VEGF)、白介素6( interleukin-6)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体( urokinase plasminogen activator receptor)、单核细胞化学趋化蛋白1( monocyte chemoattractant protein 1)、基质金属蛋白酶1( matrix metalloproteinase 1)等血管再生相关蛋白的表达，从而抑制了干细胞引导的血管再生。

糖皮质激素对骨骼发育及改建起着重要而复杂的调控作用。研究发现糖皮质激素能够直接作用于几乎骨骼系统的所有细胞，并且其作用随糖皮质激素的浓度改变而不同，导致了不同的研究得出不同的结论。其中，糖皮质激素对于骨髓间充质干细胞( mesenchymal stem cells，MSCs)增殖、分化和凋亡都有影响。适宜浓度的糖皮质激素能够维持MSCs的增殖。但是过高浓度糖皮质激素却对其增殖起抑制作用，导致糖皮质激素治疗过程中成骨系细胞数量下降。其抑制增殖的机制是抑制了细胞周期调控中的关键基因，如细胞周期蛋白D3( cyclin D3)、周期相关激酶4、6( cyclin-dependent kinases，CDKs) ;同时还促进了抑制细胞增殖的基因表达，例如CDK抑制因子( CDK inhibitors，CDIs) P27和P21。糖皮质激素受体被报道能与β-catenin结合，从而抑制cyclin D1和细胞增殖。糖皮质激素还能激活MKP-1从而使细胞外信号调控激酶( extracellular signal-regulated kinase，ERK)去磷酸化，快速抑制MSCs增殖。

　雌激素除了对于女性生殖系统具有重要的调控作用，还参与维持骨骼、神经等器官的生理功能。雌激素缺乏后会迅速导致骨质疏松，其导致骨质疏松的机制十分复杂，其中一个机制是抑制了骨髓间充质干细胞向成骨细胞的分化。利用条件性基因敲除技术( conditional knockout)在间充质干细胞及成骨前体细胞中敲除雌激素受体α，发现皮质骨而非松质骨的骨密度出现了下降，说明干细胞及前体细胞中的雌激素受体对于皮质骨具有保护作用。进一步研究发现，雌激素受体通过调控Wnt/β-catenin信号通路促进了干细胞的增殖及向成骨前体细胞的分化。另一方面，大量的研究发现，雌激素缺乏可以通过间接途径抑制MSCs的分化。雌激素缺乏后导致T细胞异常活化并释放大量炎症因子，使血液中TNF-α、IFN-γ、IL-6等因子水平上升，而这些因子对于MSCs的分化均具有明显的抑制作用。TNF-α被报道抑制MSCs内成骨分化相关基因RUNX2、ALP、OCN等表达，或者改变特定microRNA表达水平，通过转录后调控途径影响RUNX2、HOXA10等重要转录因子的蛋白水平，抑制MSCs的成骨分化。

有报道发现雌激素对于神经具有保护作用，神经系统广泛表达ERs。雌激素在体内和体外都能促进人NSC分化为多巴胺神经元，也被证实能促进NSC向神经元和神经胶质细胞分化。

瘦素可从多方面来调节骨代谢。一方面，瘦素具有正性外周作用，可作用于人骨髓间充质干细胞，使其向成骨细胞分化，同时抑制该细胞向脂肪细胞分化来刺激骨形成;研究发现瘦素促进骨髓间充质干细胞中碱性磷酸酶、骨钙素及Ⅰ型胶原的表达，促进其向成骨细胞分化。另一方面，瘦素有负性中枢作用，通过下丘脑来抑制骨形成。其对骨作用的中枢机制主要是在下丘脑水平调节摄食行为和能量消耗，抑制机体整体的能量代谢，从而影响机体包括骨骼系统在内多个系统的发育和生长速率，导致骨骼发育减缓、身材矮小。

甲状腺激素是脑发育的重要调控因子，在发育过程中缺乏甲状腺激素会导致脑发育迟缓。在成年个体中，甲状腺功能长期减退能促进脑室下区和嗅球神经细胞的增殖，而长期亢进则起下调作用。但是甲状腺激素如何影响成体神经系统的功能却仍不清楚。最新的报道发现，甲状腺激素信号在维持成体神经干细胞微环境的中发挥着重要作用。通过体内获得或缺失功能( gain-and loss-of-function)试验证实，甲状腺激素( T3)及其受体( TRα1)直接抑制Sox2的表达，同时神经干细胞微环境中过表达TRα1能促进DCX+迁移成神经细胞( DCX+ migrating neuroblast)的出现。TRα缺失增加脑室下区( subventricular zone) SOX2+细胞的数量，甲状腺功能低下使处于有丝分裂间期的细胞增多。说明T3/TRα1通过抑制Sox2，共同促进神经干细胞向迁移成神经细胞的表型分化。

　IGF信号通路对维持干细胞的多能性及分化具有重要作用。一方面，IGF信号通过直接作用调控干细胞的分化。微环境中的IGF-2能够维持胚胎干细胞( embryonic stem cells，ESCs)的多能性，防止其分化;当阻断IGF-2/IGF-1会引起ESCs的分化。IGF-1信号通路能够促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，在衰老过程中，IGF-1浓度显著下降，使骨形成受抑制，骨量下降。进一步研究发现IGF-1是通过激活雷帕霉素靶点( mammalian target of rapamycin，mTOR)而实现的。而在造血干细胞中，维持igf2基因的沉默是造血干细胞保持长期未分化状态的关键。造血干细胞在长期维持过程中通过基因印迹抑制igf2基因的表达，而当对igf2的抑制取消后，IGF信号通路激活，造血干细胞进入扩增和分化状态。另一方面，IGF信号通过影响干细胞微环境中支持细胞的功能间接调控干细胞分化。

　目前研究表明，长期大量的糖皮质激素应用导致的骨量减少不仅与干细胞自身更新有关，还与其向成骨前体细胞分化的能力减弱密切相关。大量研究显示，糖皮质激素能通过调控多种因子及多条信号通路抑制间充质干细胞的成骨分化，包括成骨相关的转录因子、激酶、基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinases)、骨形态发生蛋白( bone morphogenetic proteins，BMPs)、生长因子及其结合蛋白等。有趣的是，糖皮质激素同时具有促进和抑制成骨分化的作用。

糖皮质激素调控的关键转录因子之一是过氧化物酶体增殖物激活受体γ2( peroxisome proliferator-activator receptor γ2，PPARγ2)。它是骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化中最重要的转录因子，糖皮质激素通过激活PPARγ2的转录，使干细胞从成骨分化向成脂分化偏移，使成骨细胞减少。糖皮质激素也能直接抑制成骨分化相关的转录因子Runx2，直接抑制其成骨分化。糖皮质激素能够影响多条调控干细胞分化的信号通路。糖皮质激素能够与BMP通路协同作用，激活JAK/STAT信号从而促进碱性磷酸酶( alkaline phosphatase)的表达，也能直接促进BMP-6基因的转录而激活BMP通路;糖皮质激素通过抑制β-catenin的核内蓄积而抑制Wnt/β-catenin通路，抑制Wnt通路的促成骨作用。

干细胞虽然长期存在于特定的干细胞龛中，多数处于静止状态以避免受到过多外界应激的影响，但干细胞并不能保持永生，也要经历更新和死亡的过程。干细胞的存活和死亡也受到激素的调控。

　胰岛素/胰岛素样生长因子( Insulin/IGF)信号对于维持胚胎干细胞的生长状态十分重要，最近研究发现IGF1R在调控胚胎干细胞分化和增殖中发挥重要作用。IGF信号被发现可以通过延长端粒、激活一氧化氮等途径促进骨髓内内皮前体细胞的数量和功能，从而促进血管的形成和再生。最新的研究显示，IGF在机体衰老中发挥着极为重要的作用，并且与干细胞的衰老密切相关。研究发现，IGF通路激活可以导致干细胞内氧化应激的增加，从而加速干细胞的凋亡和耗竭，加快组织器官衰老进程。IGF信号通路的下游转录因子FOXO家族在这个过程中发挥关键作用，FOXO家族负责启动一系列抗氧化酶基因的转录，当IGF信号通路被激活后，FOXO的转录活性受到抑制，导致细胞内ROS不断增多，引发干细胞的衰老和凋亡。而通过抑制IGF通路，则可以显著缓解增龄导致的衰老进程和干细胞的耗竭。Beak S. H.等研究发现，在海马神经干细胞中清除胰岛素后，神经干细胞将发生自噬反应，形成大量的自噬体，最终导致细胞的自噬性死亡。

在骨髓中，雌激素水平直接延长MSCs的生存，减少其凋亡。其抗凋亡作用可能通过不同的途径。首先，雌激素能激活Src/Shc/ERK信号通过，下调JNK，引起下游包括Elk-1、C/EBPβ、CREB和c-Jun/c-Fos基因转录的改变，直接抑制MSCs的凋亡;其次，雌激素在细胞内能发挥抗氧化应激的作用，当雌激素水平降低后，可引起MSCs内ROS的升高，从而加剧细胞内氧化应激损伤，导致MSCs凋亡增加。此外，雌激素还能够通过抑制T细胞分泌TNF-a、IFNγ等炎性因子，改善干细胞微环境，减少炎症因子导致的骨髓间充质干细胞的凋亡。

　糖皮质激素被报道能够引起骨髓间充质干细胞及成骨前体细胞的凋亡增加，导致成骨细胞数量减少。其作用可能是通过激活凋亡前Bcl-2家族成员之一的Bim蛋白，从而增强其下游效应蛋白caspases-3，-7，-8的活性。也有研究认为糖皮质激素受体能够直接作用于Bcl-2家族成员的启动子上，从而对Bcl-2发挥直接的调控作用。

糖皮质激素对NSC的调控与药物浓度和用药时机有很大关系，在细胞有丝分裂后切除肾上腺，可降低皮质酮水平，并可增加神经前体细胞的存活率，而给予皮质酮则降低存活率;相反，在神经前体细胞分裂之前，无皮质酮的内环境可导致新生神经细胞存活率极低，给予高浓度的皮质酮则减少细胞存活。

雄激素对于骨髓衰竭具有治疗作用，研究发现，雄激素能够在造血细胞内激活端粒酶的活性，同时促进TERT基因mRNA的转录，从而维持造血干细胞及其他血液细胞的生存。研究还发现，雌激素对于端粒酶具有与雄激素类似的作用，其作用由雌激素受体α介导，可以被他莫昔芬所阻断。

向特定区域，特别是机体受损伤区域迁移是间充质干细胞的重要特性，也是其发挥修复作用的保障。研究发现IGF-1显著增加间充质干细胞细胞因子受体CXCR4的表达，以及其对于基质细胞来源因子1 ( stromal cell-derived factor-1)的敏感性，从而促进间充质干细胞的迁移。

骨髓间充质干细胞对于破骨细胞具有重要的调控作用。其调控作用一方面通过分泌RANKL和OPG，调控单核细胞向破骨细胞的分化和成熟过程;另一方面，则通过表达FasL，以旁分泌的作用引起破骨细胞的凋亡。雌激素同时调控，这两方面作用对于维持破骨细胞数量具有重要意义。在雌激素缺乏后，间充质干细胞分泌的OPG明显减少，使破骨细胞活化增加;同时表达FasL也下降，进一步减少破骨细胞的凋亡，导致骨破坏不断加重。

骨髓间充质干细胞还被广泛应用于细胞治疗中，MSCs系统或局部注射能够有效治疗移植物抗宿主病、克罗恩结肠炎、多发性侧索硬化、心肌梗死等多种疾病，部分治疗已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验阶段。研究发现，特定的激素能够显著提高MSCs的临床治疗效果。雌激素受体α敲除的骨髓前体细胞迁移能力、增殖能力、组织再生能力均明显下降，导致其对于急性心肌梗死的治疗功能下降，提示雌激素是维持干细胞治疗效果的重要因素之一。

综上所述，激素对于全身各个部位的成体干细胞均具有重要的调节作用。不同激素调节特定的组织器官，必须依靠不同器官组织内成体干细胞表达特异性的受体来识别。现已明确，一种干细胞表达多种激素受体，而同一受体，往往表达于多种不同的干细胞上。这就提示激素对于干细胞的调控是一个复杂的立体网络结构，要阐明一种激素对于特定干细胞的功能十分困难，需要在未来建立更精细和复杂的模式网络才能够阐明整个调控网络。现在已经有较多研究采用了条件性敲除等手段，在特定的细胞类型中敲除特异激素的受体，减少激素继发作用对于研究的干扰，从而更准确可靠的研究激素对于干细胞的作用，可能成为未来激素和干细胞研究的重要手段。