组织工程的长期目标是体外构建的功能组织移植入体内进行修复、加强和替代，进而保护生理功能，它以发育生物学、超分子组装体自我组装以及较高级的组织体系甚至于整个胚胎和有机体为主要原理。再生概括了胚胎发育和形态发生，在人体众多组织当中骨组织被认为最具再生潜能，因此也常作为组织工程研究的模型;另一方面，关节软骨作为骨的连接组织则很难修复和再生。矿化骨基质移植入皮下组织可形成局部骨组织，骨形态发生的顺序级联模拟了肢体骨骼形态发生的次序，从而可分离获得骨形态发生素。尽管通常通过胚胎研究形态发生信号，骨形态发生蛋白( bone morphogenetic proteins， BMPs)作为第一个诱导信号是从成体矿化骨基质中分离获得的。 BMPs可启动、促进和保持软骨形成、骨形成以及除骨之外的其他活动，而新近确认的软骨来源形态发生蛋白( cartilage-derived morphogenetic proteins， CDMPs)对于软骨和关节形态发生非常重要。诱导蛋白的生物合成和引导策略对于组织工程至关重要，由环境和生物力学交互调控。环境是指微环境，由细胞外基质支架组成，可由胶原、羟基磷灰石、蛋白多糖和细胞黏附蛋白(纤联蛋白、层粘连蛋白等)等仿生生物材料复制。组织工程的构建原则是模拟与适应发育生物学和形态发生的规则和信号，这适用于骨、关节和肢体相关骨骼肌组织等所有组织。

确定和分离形态发生蛋白的传统方法是首先通过遗传学方式、特异性显示技术、杂交法和克隆表达来确定苍蝇和青蛙胚胎内的基因，这种信息现已扩展至鼠和人类;另一种替代方法就是从具备最高的再生潜能的组织即骨中分离形态发生蛋白。关于骨和软骨形态发生的进一步了解是组织工程的典范，从骨形态发生和 BMPs相关研究所汇集的基本原理可扩展应用到骨、软骨和其他组织的组织工程。

在整形外科手术中使用骨移植物辅助骨修复已近一个世纪，脱钙的骨移植物已用于治疗骨髓炎患者，骨曾一度被认为含有促使骨生长的骨生成素类物质。 BMPs是1965年由Urist首次从成人骨组织中提取到的一种活性蛋白质，除了 BMP-1外，均属于转化生长因子-β( transforming growth factor， TGF-β)超基因家族。天然 BMPs主要存在于皮质骨、周围及中枢神经系统组织中，与胚胎发育过程中骨骼的发生具时空相连性，在胚胎发育的所有组织中均可检测到低水平 BMP-2和 BMP-4表达。 BMP-2可在骨组织和多种间充组织中表达， BMP-4在骨组织中表达水平高， BMP-3仅在大脑和肺组织中检测到少量表达， BMP-5、 6主要在肺组织表达， BMP-7则主要在肾脏、膀胱和肾上腺组织表达; BMPs家族大部分成员在软骨内成骨区域表达。

目前体内外实验均证实， BMPs具有诱导成骨的作用，在胚胎发育过程和骨代谢过程中也起重要作用。 BMPs在胚胎发生的三个不同阶段发挥作用。胚胎发生早期， BMPs的作用是指导机体轮廓形成及确定组织类型和轴心;在器官发生阶段， BMPs在机体不同部位诱导各种骨骼结构和支撑连接组织形成;在成熟动物体内， BMPs影响骨骼骨折后成功修复的能力。 BMP-7在哺乳动物胚胎期肾脏发育过程中起重要作用，保护成年动物肾脏;胚胎发生早期， BMP-2位点丢失可导致胚胎在骨骼形成之前因心脏和羊膜形成缺陷而死亡; BMP-5基因丢失可导致一种突变鼠(短耳鼠)耳、胸骨、肋骨结构发生缺陷。脂肪组织作为平衡能量至关重要的调控者，有白脂肪与棕色脂肪之分，棕色脂肪能抑制肥胖。胚胎时期 BMPs有诱导小脑颗粒细胞分化的作用，出生后的小脑颗粒细胞有 BMP-6和 BMP-7 mRNA表达，表明二者参与该细胞的分化。 BMP-6还参与心脏、肝脏、胰腺及小肠等多个器官的发育。 BMPs是唯一能单独诱导间充质细胞向骨组织方向分化的生长因子，是骨组织形成过程中最关键的调节因子。同时参与了骨代谢的各个阶段，诱导骨内、外膜和骨髓基质细胞分化为骨母细胞，有加强骨床再生能力的作用，还可以活化或诱导血管周围的间充质细胞分化为软骨和成骨细胞。

基于 BMPs的安全性和高效诱导成骨活性被越来越多的实验证实，一些国家(如澳大利亚、欧洲、美国等)已进入大规模临床试验阶段。 BMPs特别是 BMP-2和 BMP-7正用于骨再生的临床试验。Desmyter等对比利时应用 BMP-7治疗胫骨骨折的外科医生采用问卷调查方式，探讨应用 BMP-7治疗胫骨骨折的作用。55位外科医生参与了调查，其中27位对62例胫骨骨折患者用 BMP-7治疗，临床治愈率达到79. 6%。同时记录了比利时很大数量应用 BMP-7治疗胫骨骨折的病例，与其他应用 BMP-7治疗的成功案例相比，治愈率约80%，大部分案例最初是开放性骨折，感染创伤或骨缺损。同时 BMPs复合有效载体在临床治疗陈旧性骨折、骨不连、新鲜骨折、脊柱融合、病理性骨缺损、股骨头缺血性坏死等方面也取得了重大成果。

关于 BMPs仍有许多方面需要继续探索，例如不同 BMPs信号传导系统之间是否存在联系而共同发挥作用，这种联系是如何建立的; BMPs对骨诱导分化具有双向作用;临床应用效果不及动物实验等。

软骨形态发生在骨发育动态中的关键限速步骤，软骨是骨建构的初始模型。骨可由间充质直接形成，称为膜内成骨;或经由中间软骨阶段，称为软骨内成骨。所有的 BMPs首先是级联诱导软骨形成，在这种情况下它们是软骨形态发生蛋白，骺生长板内的肥大软骨细胞发生矿化并作为同位骨形态发生的模板，软骨形态发生对于骨和关节形态发生非常重要。软骨的两种系别非常清晰，第一个是在骨末端形成关节软骨构建;第二个是软骨生长板，其通过肥大和合成软骨基质继而定向矿化被骨所替代，是软骨纵向和环绕生长的中心，启动软骨内成骨的命令程序。关节软骨(永久软骨)表型稳定是骨关节炎疾病的难题，关节软骨细胞的维护因素包括TGF-β亚型和BMP亚型。

一项针对软骨可溶纯化蛋白和不溶性胶原的体内生物检测提示与软骨发生有关，结合RT-PCR办法，已确定和克隆了两种软骨来源形态发生蛋白( CDMPs)，软骨来源形态发生蛋白1和2( CDMPs1和 CDMPs2)，亦被称为 CDF-5和 CDF-6。 CDMPs与骨形态发生蛋白相关，可刺激软骨内蛋白多糖的生物合成，对于软骨和关节形态发生至关重要。而 CDMP3(也称为 GDF-7)可启动促进肌腱和韧带的形态发生。

形态发生是连续的多级串联， BMPs调节每个关键步骤:趋化、有丝分裂以及软骨和骨的分化。 BMPs启动肢体的软骨分化，其来源于发育中肢体胚芽的顶端外胚层嵴。外胚层来源上皮和中胚层来源间充质间动态复杂的交互反应定向启动汇集于趾骨、桡骨、尺骨和肱骨形态发生活动到达顶峰。

人的单核细胞在毫微浓度趋化最佳，显著亲和浓度是100～200pmol;有丝分裂应答最佳浓度在100pmol范围内;分化启动浓度则在纳摩尔范围内。但由于 BMPs可能被细胞外基质成分隐蔽，当其被绑定于细胞外基质时其局部浓度可能较高。单一重组的 BMP4可调控趋化、软骨和骨的有丝分裂、分化、表型维持、刺激细胞外基质和促进一些的存活以及另一些细胞的死亡，因此 BMPs在浓度依赖性阈值中发挥多效调节作用。

胚胎中胚层来源的间充质细胞是骨、软骨、肌腱、韧带和肌肉的前体细胞，而来源于成体骨髓、肌肉和筋膜的一些干细胞也可形成骨与软骨。从骨髓中稳定分离获得的干细胞可能提供细胞治疗的干细胞库，且可能通过适当的向骨髓和骨骼“归巢”的特性进行基因治疗。Friedenstein和Owen等杰出的工作就是定义了骨髓间质干细胞，这些基质细胞不同于造血干细胞系，骨髓间质干细胞包含可诱导和定向承担骨发生的成骨前体细胞，定向的成骨前体细胞具有形成骨细胞的倾向而不需要外部的线索或信号。另一方面，可诱导的成骨前体细胞需要像 BMPs或矿化的骨基质这类诱导信号，值得注意的是对基质干细胞和造血干细胞可操作的区分越来越模糊。Friedenstein和Owen分离的基质干细胞也被称为间充质干细胞，具备对环境线索和(或)内在因素应答形成骨、软骨、脂肪细胞和成肌细胞的潜能，这些细胞可能成为细胞和基因治疗的良好载体。从实际的立场讲，这些细胞可从骨髓组织切片中获得并扩增，再以骨形态发生蛋白预处理后用于细胞治疗。细胞和基因治疗的潜在应用是非常具有前景的，病毒载体和基因治疗的效果均得到了持续的改进，使用 BMP基因转染后的基质干细胞作用于骨髓就是一个例子。

形态发生蛋白在整形外科组织工程的局部基因治疗技术中应用的研究进展相对成熟，有效的 BMPs 和 CDMPs克隆基因加上基因治疗技术的必备平台即可直接适用。蛋白治疗可提供即刻的大量形态发生因子，而基因治疗则获得持续的、长期的基因产物分泌，近来对基因表达调控的改进则可允许在需要时启动和关闭基因表达。关于基因载体的研究也进展顺利，腺病毒、腺相关病毒等已可应用于骨和关节的修复。尽管基因治疗已能够应用于整形外科组织工程，但仍需要一个蛋白和基因治疗最佳的负载系统，尤其是在对大面积缺损、纤维性骨不连和骨连接不正的替代治疗中。

组织工程和基因治疗可用于治疗关节炎、骨和软骨缺损、半月板撕裂以及韧带损伤。 BMPs被广泛用于节段损伤治疗，重组人 BMP-2和 BMP-7已在2002年经食品及药物管理局( food and drug administration，FDA)批准用于胫骨不连和单个颈椎节段融合。人类重组 BMP-2( recombinant human bone morphogenetic protein 2， rhBMP-2)直接植入各种不同的载体上和能明显的促进骨缺损愈合，其他 BMPs如 BMP-3， BMP-7也在动物试验中证明有效。在体内试验中，腺病毒载体直接注射到脊周肌肉组织，3周后周围骨组织形成。体外方法中诱导细胞种植在胶原海绵或脱钙骨基质的支架上，可使颅骨和长骨的缺损愈合。

人类衰老过程中由于骨和关节的磨损和撕裂将不可避免地面临行动受限，因此骨骼肌系统和皮肤、肝脏、肾脏等其他实质性器官的良好修复甚至完全再生作为替代具有意义，而分子发育生物学、形态发生诱导信号、干细胞、仿生生物材料和细胞外基质生物学的优势融合将为这一领域带来突破。

生物技术和生物材料的合作为组织工程注入了系统优势，近年实现的技术平台包括分子印迹，总的来说就是使用模板来印记特异性的识别和转换部位，包括生物感应器、抗体的转化应用和受体识别部位。例如纤连蛋白的细胞结合精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸( Arg-Gly-Asp，RGD)部位或层粘连蛋白的YIGSR结构域能够印记于互补部位。形态发生前沿领域关于 BMPs、 hedgehogs、管家基因及一系列普通和特异性的转录因子、共活化子和抑制子将导致配体-受体复合体、蛋白-DNA复合体以及其他大分子相互反应的共结晶体，就像红细胞生成素对大蛋白的拟肽类兴奋剂。这种技术可在自组装的毫米结构漂浮于全氟萘烷与水表面，并通过浸润模式控制虹吸力量相互作用，最终的自组装归结于表面自由能的最小化，这些特点将促成人造模拟组织细胞外基质材料的形成。在骨和关节模型内将这样一个化学过程附加于一个生物平台，可通过电脑辅助设计和制造股骨头影像和一个模型，便如实地重塑结构特点和印记形态发生素、诱导信号及细胞黏附部位。这种重组可负载干细胞、 BMPs和其他诱导信号以及细胞周期数量最适营养基，再按照预设进入分化阶段从而再造一个全新的股骨头。实际上通过血管化的肌瓣和 BMPs产生一定形状的新骨，这样的生物技术已得到可进一步发展和证实。通过遵循形态发生、应答干细胞谱系调控以及固化于细胞外基质仿生生物材料模板的生长因子这些构筑规则，我们试图再生人体生物多余部分。总的来说，基于进化、发育和自组装原理，组织工程和再生医学将在广泛应用上取得突破进展。