中枢神经的CRH分泌细胞主要分布于室旁核和杏仁核，其轴突多投射到正中隆突处或下丘脑的基底面，但CRH神经纤维和CRH阳性物可分布于海马、中脑、松果体等许多区域 ^［1，2］。HPA轴的主要生理功能是调节机体对各种应激的反应，当机体处于应激状态时，中枢神经CRH神经元的CRH和精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP），又称抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH），表达增多 ^［3］。CRH经垂体-门脉系统或一些目前尚未完全阐明的途径作用于垂体的ACTH细胞，刺激ACTH分泌。如下丘脑的室旁核或正中隆突受损，应激动物的ACTH释放明显减少。CRH还可促进局部生长抑素的分泌，抑制LH的释放。给人或动物静脉注射CRH后，血浆ACTH、β内啡肽明显升高，因此可用CRH兴奋试验来了解垂体的ACTH贮备功能，并对Cushing综合征的病因有鉴别意义。

CRH的分泌受到中枢交感神经的调节。交感神经兴奋时，CRH分泌增多。目前，关于CRH分泌的调节机制尚未完全明了。

ACTH促进皮质醇的分泌可分为“基础分泌”与应激状态下的“增量分泌”（应激分泌）两种情况。基础分泌是指机体日常活动时的一般性皮质醇分泌，而应激性分泌是机体根据应激的需要而增加的皮质醇分泌。肾上腺皮质醇的分泌调节具有以下特点：①ACTH促进皮质醇的分泌，具有可饱和性，在达到最大兴奋值前，ACTH与皮质醇浓度有线性关系，但超过最大兴奋值时，ACTH的增加不再有更多的皮质醇分泌。欲达到肾上腺皮质最大兴奋反应所需的ACTH值尚未确定（狗为5～10mU）。根据大量的临床试验观察，一般使用1～5μg ACTH 1-24即可达到对肾上腺皮质的最大兴奋，以前使用的25UACTH 1-39兴奋试验显得用量过大。肾上腺皮质对ACTH极为敏感，给人静脉注射ACTH后数分钟内即可见血中的皮质醇水平升高。动物在切除垂体以后，血中糖皮质激素数分钟内即降至很低的水平，肾上腺皮质也很快明显萎缩；而垂体ACTH过量分泌则引起肾上腺皮质的高度增生。②即使切除垂体，肾上腺的皮质醇分泌并不完全停止，这说明肾上腺的皮质醇分泌尚具有非ACTH依赖性途径。现已发现，交感神经可直接促进皮质醇的合成与分泌。此外，在肾上腺局部还有皮质醇分泌的旁分泌调节途径。③应激状态下，可通过交感神经、交感肾上腺髓质-肾上腺皮质及CRH-ACTH途径促进皮质醇的合成和分泌，使血浆皮质醇在很短时间内显著高于基础水平。

ACTH不仅有促进肾上腺皮质细胞增生、皮质醇的合成和分泌的作用，ACTH亦促进醛固酮的分泌（但其作用较弱）和肾上腺雄激素与雌激素的合成和分泌。ACTH对中枢神经的作用广泛，参与学习、记忆、行为、体温、心血管功能、神经修复、应激、止痛、镇静等重要生理活动的调节过程。ACTH亦促进周围神经的再生和修复，同时对生长发育中的中枢神经有营养支持作用。ACTH也是一种免疫调节激素 ^［4］。

垂体的ACTH细胞一方面受下丘脑CRH的刺激，另一方面又受到下丘脑ACTH释放抑制因子（CRIF）和血浆皮质醇的抑制。皮质醇对垂体ACTH的抑制作用与对下丘脑CRH的抑制作用均较明显，其中可能以抑制ACTH的作用为主。皮质醇抑制ACTH的作用可分为延迟反馈抑制和快速反馈抑制两种类型。在输注外源性皮质醇后数分钟内可将ACTH的分泌抑制80%，但这种快速抑制作用约20分钟后消失，数小时后又再次出现对ACTH的反馈抑制作用。一般糖皮质激素对垂体ACTH的反馈抑制以夜间最强，晨间最弱，如正常人在早晨服用地塞米松，其对内源性糖皮质激素的分泌抑制作用最弱，抑制的持续时间也最短。相反，如正常人在晚上服用糖皮质激素，其对ACTH的分泌抑制作用最强而且持续的时间也较长。同理，肾上腺皮质激对美替拉酮（甲吡酮）的敏感性也以晚间为强，凌晨时较弱，这是多年来倡导隔日糖皮质激素治疗的理论基础，如一日数次等量给予外源性糖皮质激素，极易造成对肾上腺皮质功能的抑制。

一般来说，引起CRH或ACTH分泌增多的因子有乙酰胆碱、5羟色胺、吗啡类药物或内啡肽、AT-2、甘丙素、TRH、EGF、IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、LC、IFN-α、胸腺素等。血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）和垂体腺苷环化酶活化肽（pituitary adenylate cyclase activating peptide，PACAP）均刺激ACTH分泌（VIP主要增加CRH分泌，而PACAP可直接促进ACTH释放）。

体内存在许多可抑制下丘脑CRH或垂体ACTH合成与分泌的体液因子，在这些因子中，有的为旁分泌激素或细胞因子、有的则属于循环性内分泌激素。例如，抑制下丘脑CRH合成与分泌的因子有γ-氨基丁酸（GABA，可能是地塞米松抑制ACTH分泌的介导物）、ACTH、β-内啡肽，CRH（自身调节）、瘦素、P物质、生长抑素、催产素、NO、CO、脂调素、肾上腺髓质素等 ^［5］。

为什么在体内已有糖皮质激素负反馈抑制CRH和ACTH的情况下，还存在如此多的HPA轴抑制因子？其生理意义仍未阐明。一种解释是机体随时都有应激性反应，这些抑制因子是HPA的一种保护性机制，由于应激的类型、方式和反应通路各不相同，为了达到精细调节的目的，生物进化中，逐渐形成了众多的拮抗或适应各种应激反应的调节系统，以维持内环境的稳定 ^［5］。

多种急性应激刺激可引起ACTH分泌的急剧增加，持续时间可达数小时之久。各种应激性刺激通过外周神经传入中枢神经系统，并将应激信号整合，汇集成神经递质性信号，作用于下丘脑的CRH神经元及其他相关神经元，CRH分泌增多，数分钟后血中的ACTH水平可升高4～6倍，同时伴血皮质醇浓度的同步升高（8～10倍），体液应激性调节与神经调节密切配合，使机体适应应激反应的需要，提高机体的适应能力。但由于应激的性质、程度和机体反应能力的差异，应激刺激后个体的HPA轴变化可多种多样，除CRH外，参与急性应激调节的其他因素还有AVP、催产素、中枢性儿茶酚胺等。

慢性应激时也有ACTH和皮质醇参与调节。不过此时在各组织中，免疫因子的作用似乎比神经调节和HPA轴功能调节更为重要，慢性应激使肾上腺皮质的激素分泌具有耐受性和适应性（自身调节性），即使无ACTH的作用，糖皮质激素的分泌也持续增多。

影响HPA轴功能的因素很多，其调节的综合目的是使机体适应内外环境的变化。

妊娠妇女的血ACTH升高（一般为正常高值）、血皮质醇总量、游离皮质醇和皮质类固醇结合球蛋白（CBG）增高，分娩时可能出现血ACTH和皮质醇急剧性升高，在妊娠期间，地塞米松不能满意抑制ACTH的分泌，这主要是孕妇血浆中的ACTH有一部分来源于胎盘（胎盘组织存在独立于母体的CRH/ CRH-BP-ACTH-皮质醇/CBG系统）所致。

进食后血ACTH升高（其机制未明），因此，必须采取空腹的定时血浆标本测定血ACTH（受进食和昼夜节律性的双重影响）。

将AVP注入脑室内可引起ACTH分泌。动物实验表明，催产素也有类似作用，其机制未明。在中枢神经组织中存在心房钠尿肽（atrial natriuretic polypeptide，ANP）、脑钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP）及其受体系统，可调节行为和ACTH的分泌 ^［6］。

内脏神经系统（通过去甲肾上腺素）促进皮质醇的合成。