真菌改变人类文明史
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多孔木霉

Tolypocladium inflatum

由多孔木霉产生的环孢霉素A(诺华制药集团生产),在20世纪70年代为免疫药理学翻开了新篇章。若不是它,器官移植医学可能无法有现在的发展。环孢霉素A的发现开启了选择性抑制淋巴细胞的时代,它使移植的临床、技术和免疫生物学方面的专业知识得以付诸实践,以此改变了移植医学的面貌。虽然环孢霉素A没有办法解决所有的器官移植问题,如慢性排斥反应,但它至少能让患者在术后存活下来,并大大提升了器官移植的成功率。

命运多舛

多孔木霉的命名可谓一波三折。由于显微形态的相似性,最早科学家认为该菌属于会产生环孢霉素(cyclosporine)的木霉菌属真菌,因此将其命名为“多孔木霉”。最后才由加姆斯(Gams)确认为一个新属,并将其更名为膨大弯颈霉,这个名称来自其外部形态 。

1983年,约翰·比塞特(John Bissett)发现,当初以为的膨大弯颈霉,其实就是后来发现的钩状木霉菌(Pachybasium niveum),但是依据国际植物命名法的规定,较早出现的名称拥有优先权,后来者不得取代,所以只好将膨大弯颈霉与钩状木霉菌这两个名字,合并改为雪白弯颈霉(Tolypocladium niveum)。

虽然这株真菌最后被命名为雪白弯颈霉,但是因为它在医药工业上实在太重要,再加上其产生的巨大经济价值,所以最后还是将能产生环孢霉素A的真菌统一称作“膨大弯颈霉”。1996年,凯蒂·霍琪(Kathie Hodge)和她的同事研究确认,膨大弯颈霉的有性世代 其实就是短柄鹿虫草(Elaphocordyceps subsessilis)。所以,多孔木霉、膨大弯颈霉、钩状木霉菌、雪白弯颈霉及短柄鹿虫草,其实都是指同一株很有医药价值的真菌。

1957年,瑞士药厂山德士(Sandoz)启动了寻找新抗生素的研究计划,公司发给准备去度假或是开会的员工一些塑料袋,让他们可以在出国的时候带回土壤样本,好筛选出适合的微生物来生产抗生素。1970年3月,微生物研究部门从两个分别来自美国威斯康星州(Wisconsin)和挪威哈当厄尔高原(Hardangervidda)的样本中,筛选出多孔木霉,分离出其代谢物后,发现2种具抗真菌活性的二次代谢物,分别将其命名为环孢霉素A和环孢霉素C。然而研究结果显示,环孢霉素A和环孢霉素C的可应用范围很窄,而且没有抗菌活性,抗真菌活性也只能针对少数几种酵母菌,甚至连酵母菌都杀不死,最多让它们生长变慢。这令人沮丧的结果,使研究人员对多孔木霉不再感兴趣,研究计划也因此停止。

复活密码 24–556

20世纪70年代,山德士公司药理学研究部门主任萨梅利(K. Saameli)提出了“一般搜寻计划”,意将50种化合物分配给药理学研究部门的各个单位,并进行药物性质测试,预计每年将提交1 000种样本。一年后,化学研究部门的鲁格(A. Rüegger)将环孢霉素提交到计划中,样本编号为24–556。计划结束后,24–556 是唯一测试呈阳性反应的样本,且具有免疫抑制活性,没有非特异性抑制细胞生长的作用。1978年,样本24–556,也就是环孢霉素开始进行人体实验。经过进一步的实验发现,只要将环孢霉素与类固醇组合,就能降低排斥反应与肾毒性。1991年,环孢霉素终于经美国食品和药物管理局核准,在预防器官移植病人的排斥反应上得以使用。

功亏一篑的卵圆菌素

早在1962年,山德士公司就发现了一种来自真菌,且对骨髓没有毒性的非类固醇类免疫抑制剂,后来经纯化确认,这种抑制剂来自卵圆假散囊菌(Pseudeurotium ovalis),于是将其命名为“卵圆菌素”(ovalacin)。卵圆菌素有很强的免疫抑制效果,但不影响小肠上皮细胞或原始粒细胞增殖。只可惜,由于卵圆菌素对人体其他部位的毒性太大,所以并没有通过临床测试。不过,为了研究卵圆菌素而制造的研究设备,后来成为发现环孢霉素功能的一大助力。

环孢霉素公认的发现者和开拓者是让·弗朗索瓦·博莱尔(Jean Francois Borel)。博莱尔于1970年在山德士工作,取代拉扎雷(S. Lazaray)成为免疫学部门主任,他的部门发现了环孢霉素的免疫抑制活性,也对之后的发展与推广十分用心。然而负责药理学研究的哈特曼·斯塔埃林(Hartmann Stähelin)却坚称,动物实验是在他的实验室完成的,博莱尔并没有参与整个发现过程,甚至一度因为实验达不到理想的效果,曾有意放弃整个计划。

当一个划时代的重大成果出现,想分一杯羹乃是人之常情,当权者甚至会想把全部的功劳都归于自己。不过,那些努力付出的人不应该被淡忘。如果萨梅利没有提出“一般搜寻计划”;如果拉扎雷没有先一步将免疫测试方法开发好;如果鲁格没有将当初被认为一无是处的环孢霉素再提交到“一般搜寻计划”中,那么这个大发现就永远不会发生,博莱尔跟斯塔埃林也就没什么好争的了。

多孔木霉

◆ 原生地(发现地):

最早发现于挪威的土壤中。

◆ 拉丁文名称原意:

Tolype是松毛虫属,属于枯叶蛾科,是多孔木霉主要的宿主(不确定) 。

clad-的意思是“分支”,是由希腊文klados演变而来。

inflatum的意思是“膨胀”。

◆ 危害或应用:

医疗药用。


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