我国属于食管癌高发国家之一。全国肿瘤登记中心的数据显示，2015年中国食管癌发病24.6万例，发病率17.87/10万，在所有恶性肿瘤中排名第6位；死亡18.8万例，在所有恶性肿瘤中排名第4位。食管癌恶性程度高，生存率低。主要治疗手段包括手术、放疗和化疗等，治疗失败的主要原因是复发和转移。食管鳞癌患者术后34%～79%复发，腺癌的复发率高达50%以上。局部复发者可选择内镜下黏膜切除术、挽救性切除术、再程放疗等手段，对于不适合行手术或放疗的复发或转移患者，姑息性化疗是重要手段。以铂为基础的联合化疗为标准一线治疗方案，包括氟尿嘧啶联合顺铂、紫杉醇联合顺铂等，缓解率为30%～60%，中位OS为5～10个月。一线治疗失败后，目前并无标准的二线治疗，紫杉醇、多西他赛、伊立替康等单药或联合用药可用于二线治疗，但有效率均较低，且很快复发转移。化疗、食管支架、鼻饲管和胃造瘘等支持治疗的中位生存时间为6个月，1年生存率一般不超过5%。因此，亟须开发新药用于食管癌的二线或二线以上治疗。

近年来，随着分子靶向治疗技术的发展，分子靶向治疗开始应用于食管癌的治疗，既能确保临床疗效，又可降低治疗的不良反应，对提升临床疗效和治疗的依从性具有重要意义。目前有关靶向治疗食管癌的研究有很多，相关靶向治疗药物主要包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、血管内皮生长因子（VEGF）单抗、人表皮生长因子受体-2（HER-2/neu）抑制剂。

2010年，ToGA研究探索了以HER2为靶点的人源化单克隆抗体Trastuzumab联合化疗对比单纯化疗在治疗HER2免疫组化3+或FISH阳性的晚期胃及胃食管交界癌的治疗作用。研究共入组了594例患者，其中胃食管交界肿瘤占比19%（106例）。结果分析显示，联合治疗组中位OS较单纯化疗组显著延长，分别是13.8个月 vs.11.1个月，HR 0.74（95%CI 0.60～0.91），客观有效率（ORR）分别为47%和35%（ P=0.001 7），联合治疗组疗效明显改善。两组不良反应主要是恶心呕吐。重度不良反应发生率和心脏不良事件（6%）两组没有明显差异。亚组分析结果显示HER2免疫组化3+或HER2免疫组化2+/FISH阳性患者加用曲妥珠单抗获益明显，中位OS分别为16.0个月 vs.11.8个月，HR=0.65（95%CI 0.51～0.83），提示在晚期胃及胃食管交界癌中HER2状态的检测十分重要；对于HER2阳性的晚期胃及胃食管交界癌患者推荐一线使用Trastuzumab联合化疗。Lapatinib等一线或者二线治疗HER2+阳性的晚期胃及胃食管交界癌的临床研究（Logic等）均未达到研究终点，因此Lapatinib、T-DM1等抗HER2药物不推荐用于HER2+晚期胃癌。

研究表明，Pertuzumab能显著提高Trastuzumab联合化疗HER2+乳腺癌患者的生存获益。但在晚期胃及胃食管交界癌中，此前尚无相关Ⅲ期临床数据。JACOB是针对HER2+胃或胃食管交界部癌的一项双盲、随机、安慰剂对照及多中心的大型Ⅲ期临床研究。该研究中，入组患者按1：1随机分配到试验组和对照组。一线接受每3周静脉注射Pertuzumab（试验组）或安慰剂（对照组）840mg，trastuzumab首次8mg/kg，后6mg/kg，3周方案及化疗（顺铂80mg/m ² +卡培他滨口服或5-Fu静滴，3周方案）。共入组780例患者，结果显示加用了Pertuzumab的试验组未能显著提高ITT（intent to treat）人群生存期，分别为17.5个月 vs.14.2个月，HR 0.84（95%CI 0.71～1.00）。两组安全性相似。

肿瘤新生血管与肿瘤生长和转移联系密切，VEGF通过作用于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖和增加通透性，维持新生血管活性。VEGFR-1和VEGFR-2是其主要配体。针对这些配体的抑制剂治疗晚期胃及胃食管交界癌的研究较多，但阳性结果少：

1.Ramucirumab是全人源化抗VEGFR-2单克隆抗体。REGARD研究是对接受过含铂类或含氟尿嘧啶类药物一线治疗失败后的晚期胃及胃食管交界癌患者接受Ramucirumab或安慰剂的全球多中心Ⅲ期随机对照研究。共355例患者，其中胃食管交界癌90例（25%）。结果显示，Ramucirumab和安慰剂组的客观缓解率ORR均较低，3%左右（8/238 vs.3/117），Ramucirumab组有1例患者完全缓解（CR）。绝大多数患者疗效为疾病稳定，而Ramucirumab组疾病稳定率远远高于安慰剂组（45% vs.21%）。疾病控制率（DCR）两组有统计学差异，单抗组优于安慰剂组（ P<0.000 1）。Ramucirumab组中位总生存期（mOS）5.2月，安慰剂组3.8个月，HR 0.776（95%CI 0.603～0.998）。中位无进展生存期（mPFS）分别为2.1个月和1.3个月，HR 0.483（95%CI 0.376～0.620）。两组不良反应发生率相似。单抗组高血压发生率较高（16%），4级高血压未见。结果表明Ramucirumab单药治疗一线治疗失败后的晚期胃及胃食管交界癌有生存获益。

2.RAINBOW研究是一项全球随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究，随机比较Ramucirumab联合紫杉醇和安慰剂联合紫杉醇治疗一线治疗失败的转移性胃及胃食管交界癌的疗效，单抗组胃食管交界癌占比20%（66/330），安慰剂组21%（71/335）。结果显示两组的客观缓解率和生存期均较REGARD研究大大提高，单抗组ORR为27%，安慰剂组16%。单抗组mOS 9.6个月，安慰剂组7.4个月，HR 0.807（95%CI 0.678～0.962）。mPFS分别为4.4个月和2.9个月，HR 0.635（95%CI 0.536～0.752）。单抗组OS、PFS较安慰剂组提高2个月左右。基于以上两项全球多中心研究结果，Ramucirumab被FDA批准用于胃及胃食管交界癌，NCCN指南推荐Ramucirumab联合紫杉醇作为一线治疗失败的胃及胃食管交界癌的二线标准方案。

在一项胃及胃食管交界肿瘤的三线或以上治疗作用的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中，结果表明Apatinib与安慰剂对比延长了OS和PFS，阿帕替尼组mOS为6.5个月，与安慰剂相比，延长了1.8个月，PFS延长了0.8个月（2.6个月 vs.1.8个月），疾病控制率（DCR）从8.79%提高到42.05%。ORR与前两个研究类似，为2%。

PI3K/Akt/mTOR通路在肿瘤细胞增殖、血管新生和转移以及对放化疗的拮抗中起重要作用。无论是在食管癌腺癌还是鳞癌中，mTOR过表达与肿瘤较差预后有关。Ⅲ期GRANITE-1研究中探索了在晚期胃及胃食管交界癌中依维莫司作为二线或以上治疗的效果。研究总共入组患者656例，439例接受依维莫斯治疗（其中胃食管交界癌118例），217例患者接受安慰剂治疗（胃食管交界癌69例）。研究主要终点mOS依维莫斯和安慰剂组分别为5.4个月和4.3个月，HR=0.90（95%CI 0.75～1.08），mPFS分别为1.7个月 vs.1.4个月，HR=0.66（95%CI 0.56～0.78）。结果表明依维莫斯并未比最佳支持治疗组有生存获益，依维莫司单药疗效欠佳。

大型Ⅲ期、随机、安慰剂对照的多中心METGastric研究入组患者为晚期未经治疗的HER2阴性、MET阳性的胃及胃食管交界癌患者，1：1随机分组接受mFOLFOX6联合Onartuzumab或是mFOLFOX6联合安慰剂。mFOLFOX6最多12个周期，然后予以Onartuzumab或安慰剂直至PD。研究主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR、安全性和生物标志物检测。结果显示onartuzumab联合mFOLFOX6组（n=279）相较安慰剂联合化疗组无明显生存获益，即使是在MET 2+/3+亚组患者中。

EGFR单克隆抗体是以EGFR胞外段作为靶点的单克隆抗体药物，可以阻滞表皮生长因子EGF和转化生长因子TGF与EGFR的结合，从而阻断受体胞内段的磷酸化过程，起到抗肿瘤作用。研究表明食管癌鳞癌中EGFR过表达率高达70%或以上，DNA扩增率20%左右。

以食管鳞癌患者为主（73%）的SCOPE1研究结果显示，联合西妥昔单抗组的一线治疗局部晚期食管癌患者mOS和2年OS没有提高，反而下降（22.1 vs.25.4），差于单纯放化疗组，差异有统计学差异。可能的原因为西妥昔单抗的不良反应降低了联合治疗组化疗的完成率，从而导致生存数据的下降。

另一项研究RTOG0436试验发现，不管组织学特征如何，食管癌非手术患者在化放疗基础上联合西妥昔单抗治疗无额外总生存获益。此研究纳入了344例腺癌或鳞癌患者，随机分组后分别接受紫杉醇/顺铂+放疗和紫杉醇/顺铂+放疗联合西妥昔单抗，研究结果发现西妥昔单抗治疗组的总生存率为44%，与之相比，单纯放化疗组的总生存率为41.7%，无统计学差异。2年OS率和完全缓解率无明显差别。

帕尼单抗panitumumab是一种针对人类EGFR的完全人源化单克隆抗体。与西妥昔单抗相比，帕尼单抗有较少的免疫源性。Ⅲ期REAL3研究探索了在晚期胃及胃食管交界腺癌中单纯EOC化疗（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）或联合panitumumab的治疗效果差异，结果提示加用panitumumab组OS反而降低2个月，1年生存率下降（46% vs. 33%），效果类似，且与部位无明显相关性。

以上三项大型临床研究基本提示了EGFR单克隆抗体在食管癌治疗中无获益，但是否存在亚组有效目前尚不清楚，需要进一步分析探索。

酪氨酸蛋白激酶抑制剂（TKIs）是与EGFR胞内激酶区结合的小分子物质，阻止酪氨酸激酶磷酸化，中断下游信号转导，从而加速肿瘤细胞凋亡，减少肿瘤浸润和转移，如厄罗替尼、吉非替尼等。来自欧洲的大样本COG研究显示，吉非替尼用于化疗后进展的晚期食管癌患者未能改善总生存期。该研究入组了英国48个中心的449例经组织病理学确诊为鳞癌或腺癌的晚期食管癌及胃食管交界Ⅰ/Ⅱ型肿瘤化疗后进展的患者。结果显示，与安慰剂组相比，吉非替尼组的OS无优势，分别为3.73个月 vs.3.67个月，HR 0.901（95%CI 0.743～1.094），但吉非替尼组中位PFS略有改善，分别为1.57个月 vs.1.17个月，HR 0.797（95%CI 0.659～0.964），有统计学差异；且8周的疾病控制率，吉非替尼组也优于安慰剂组（24% vs.16%， P=0.02）。此项研究中食管癌患者未经基因筛选，结果显示吉非替尼用于食管癌二线治疗并未改善生存期。Petty等将其中有标本的292例患者检测EGFR状态，其中鳞癌占28%，结果提示FISH检测EGFR阳性患者中，吉非替尼组PFS和OS提高，有统计学差异。而在阴性患者中，无生存获益。进一步将FISH阳性患者分为扩增和多倍体再分析，发现占比7%的扩增患者群体显示获益更大。

浙江省肿瘤医院回顾分析了阿帕替尼在晚期食管鳞癌的二线或以上治疗的安全性和有效性。共62例患者，15名患者PR，31名患者SD，客观缓解率（ORR）24.2%，疾病控制率（DCR）74.2%，显示阿帕替尼在晚期食管癌的二线或以上治疗中是安全有效的。我中心正在进行甲磺酸阿帕替尼片治疗复发或转移食管鳞癌患者有效性和安全性的研究的前瞻性、单臂、多中心探索性Ⅱ期临床研究，目前入组完成，随访观察中。

总的来说，基于驱动基因或分子标志物基础上的靶向治疗是未来食管癌治疗的趋势。目前国内相关临床试验也正在进行中，结果值得期待。就上述的临床结果来看，食管癌的靶向治疗多数疗效并不显著，仅Trastuzumab和Ramucirumab在胃及胃食管交界腺癌治疗中获FDA批准，分别取得了一线和二线治疗的适应证。并且食管癌靶向治疗研究中，中国人群的数据少，因此迫切需要更多的基础和临床研究来探索适合中国人群食管癌的分子靶向治疗。

1.郑荣寿，孙可欣，张思维，等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析［J］.中华肿瘤杂志，2019，41（1）：19-28.

2.WANG X，WANG X W，HUANG J，et al.Irinotecan plus fluorouracil-based regimen as second or third-line chemotherapy for recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma［J］.Thorac Cancer，2016，7（2）：246-250.

3.LORENZEN S，SCHUSTER T，PORSCHEN R，et al.Cetuximab plus cisplatin-5-fluorouracil versus cisplatin-5-fluorouracil alone in first-line metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus：a randomized phase Ⅱ study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie［J］.Ann Oncol，2009，20（10）：1667-1673.

4.AJANI J A，ILSON D H，DAUGHERTY K，et al.Activity of taxol in patients with squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the esophagus［J］.J Natl Cancer Inst，1994，86（14）：1086-1091.

5.KATO K，TAHARA M，HIRONAKA S，et al.A phase Ⅱ study of paclitaxel by weekly 1-h infusion for advanced or recurrent esophageal cancer in patients who had previously received platinum-based chemotherapy［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（6）：1265-1272.

6.MURO K，HAMAGUCHI T，OHTSU A，et al.A phase Ⅱ study of single-agent docetaxel in patients with metastatic esophageal cancer［J］.Ann Oncol，2004，15 ：955-959.

7.SONG Z B，ZHANG Y P.Second-line docetaxel-based chemotherapy after failure of fluorouracil-based first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma［J］.Onco Targets Ther，2014，7 ：1875-1881.

8.SHIM H J，CHO S H，HWANG J E，et al.Phase Ⅱ study of docetaxel and cisplatin chemotherapy in 5-fluorouracil/cisplatin pretreated esophageal cancer［J］.Am J Clin Oncol，2010，33（6）：624-628.

9.KANEKIYO S，TAKEDA S，NAKAJIMA M，et al.Efficacy and safety of biweekly Docetaxel in combination with Nedaplatin as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent esophageal cancer［J］.Anticancer Res，2016，36（4）：1923-1927.

10.WANG Y S，TIAN J，HAN Y，et al.Gemcitabine plus vinorelbine as second-line therapy in patients with metastatic esophageal cancer previously treated with platinum-based chemotherapy［J］.Oncol Res，2015，24（2）：129-135.

11.BURKART C，BOKEMEYER C，KLUMP B，et al.A phase Ⅱ trial of weekly irinotecan in cisplatin-refractory esophageal cancer［J］.Anticancer Res，2007，27（4C）：2845-2848.

12.MÜHR-WILKENSHOFF F，HINKELBEIN W，OHNESORGE I，et al.A pilot study of irinotecan（CPT-11）as single-agent therapy in patients with locally advanced or metastatic esophageal carcinoma［J］.Int J Colorectal Dis，2003，18（4）：330-334.

13.LORDICK F，SCHILLING C V，BERNHARD H，et al.Phase Ⅱ trial of irinotecan plus docetaxel in cisplatinpretreated relapsed or refractory oesophageal cancer［J］.Br J Cancer，2003，89（4）：630-633.

14.CONROY T，ETIENNE P L，ADENIS A，et al.Phase Ⅱ Trial of Vinorelbine in Metastatic Squamous Cell Esophageal Carcinoma［J］.J Clin Oncol，1996，14（1）：164-170.

15.ZHOU Z G，ZHEN C J，BAI W W，et al.Salvage radiotherapy in patients with local recurrent esophageal cancer after radical radiochemotherapy［J］.Radiat Oncol，2015，10（54）：1-7.

16.KIM Y S，LEE C G，KIM K H，et al.Re-irradiation of recurrent esophageal cancer after primary definitive radiotherapy［J］.Radiat Oncol J，2012，30（4）：182-188.

17.BANG Y J，VAN CUTSEM E，FEYEREISLOVA A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer（ToGA）：a phase 3，open-label，randomised controlled trial［J］.Lancet，2010，376（9742）：687-697.

18.TABERNERO J，HOFF P M，SHEN L，et al.Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer（JACOB）：final analysis of a double-blind，randomized，placebo-controlled phase 3 study［J］.Lancet Oncol，2018，19（10）：1372-1384.

19.FUCHS C S，TOMASEK J，YONG C J，et al.Ramucirumabmonotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma（REGARD）：an international，randomised，multicentre，placebo-controlled，phase 3 trial［J］.Lancet，2014，383（9911）：31-39.

20.WILKE H，MURO K，VAN CUTSEM E，et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma（RAINBOW）：a double-blind，randomised phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2014，15（11）：1224-1235.

21.LI J，QIN S K，YU H，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled phase Ⅲ trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastoesophageal junction［J］.J Clin Oncol，2016，34（13）：1448-1454.

22.OHTSU A，AJANI J A，BAI Y X，et al.Everolimus for previously treated advanced gastric cancer：results of the randomized，double-blind，phase Ⅲ GRANITE-1 study［J］.J Clin Oncol，2013，31（31）：3935-3943.

23.SHAH M A，BANG Y J，LORDICK F，et al.Effect of fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin with or without onartuzumab in HER2-negative，MET-positive gastroesophageal adenocarcinoma：The METGastricrandomizedclinical trial［J］.JAMA Oncol，2017，3（5）：620-627.

24.CROSBY T，HURT C N，FALK S，et al.Chemoradiotherapy with or without cetuximab in patients with oesophageal cancer（SCOPE1）：a multicentre，phase 2/3 randomised trial［J］.Lancet Oncol，2013，14（7）：627-637.

25.SUNTHARALINGAM M，WINTER K，ILSON D，et al.Effect of the addition of cetuximab to paclitaxel，cisplatin，and radiation therapy for patients with esophageal cancer：the NRG oncology RTOG 0436 phase 3 randomized clinical trial［J］.JAMA Oncol，2017，3（11）：1520-1528.

26.WADDELL T，CHAU I，CUNNINGHAM D，et al.Epirubicin，oxaliplatin，and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer（REAL3）：a randomised，open-label phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2013，14（6）：481-489.

27.DUTTON S J，FERRY D R，BLAZEBY J M，et al.Gefitinib for oesophageal cancer progressing after chemotherapy（COG）：a phase 3，multicentre，double-blind，placebo-controlled randomised trial［J］.Lancet Oncol，2014，15（8）：894-904.

28.PETTY R D，DAHLE-SMITH A，STEVENSON D A J，et al.Gefitinib and EGFR gene copy number aberrations in esophageal cancer［J］.J Clin Oncol，2017，35（20）：2279-2287.

29.LI J Q，WANG L F.Efficacy and safety of apatinib treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma［J］.Onco Targets Ther，2017，10 ：3965-3969.