第四节　微生物感染与宿主免疫

答：感染（infection）是指微生物与寄生虫在人体内或体表生长繁殖引起机体损害。根据感染的不同来源分为外源性感染和内源性感染。感染的发生、发展和转归是机体同致病菌相互作用的复杂过程，损害的范围和严重性与微生物致病力、感染数量和部位及宿主健康状况等相关。包括细菌感染、病毒感染、真菌感染与寄生虫感染等。

致病菌或条件致病菌侵入血液循环中生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染称为细菌感染。病毒侵入人体并在体内增殖，与机体发生相互作用的过程称为病毒感染。由真菌或其产物引起的疾病称为真菌感染。狭义的真菌感染只包括真菌侵入人体引起的疾病。致病性真菌和条件致病性真菌引起的疾病统称为真菌病。广义的真菌感染还包括对真菌孢子或产物的过敏、真菌毒素引起的中毒等。寄生虫在宿主的细胞、组织或腔道内寄生，引起一系列的损伤称为寄生虫感染。

答：这是由病原菌的毒力决定的，即病原菌在宿主之间传播、侵袭、定植、逃避防御机制、释放毒素或诱发超敏反应等能力。病原菌的毒力包括侵袭力和毒素。病原菌在宿主间传播、黏附、侵袭并逃避免疫的能力，称为侵袭力，由菌体表面结构和侵袭性物质等构成；毒素包括外毒素和内毒素。当病原菌通过各种途径到达人体后，一般先通过吸附或黏附等机制附着于黏膜、皮肤和创面等部位，然后成功逃避免疫作用和有益菌群的拮抗，获得营养快速繁殖，才能成功定植不被清除出体外，随后病原菌可向其他部位侵袭、扩散，或通过释放毒素或诱发超敏反应，引起机体组织损伤而致病。

答：病原菌的致病性主要与两方面因素有关：一是病原菌突破宿主皮肤、黏膜生理屏障等免疫防御机制，进入机体定居、繁殖和扩散的能力，称为侵袭力；二是毒素，即含有损害宿主组织、器官并引起生理功能紊乱的大分子成分。与致病相关有因素包括：

由黏附素介导，黏附素是病原菌表面的蛋白质或多糖，能增强病原菌黏附至宿主细胞表面的能力；革兰阴性菌的黏附素通常为菌毛，部分细菌的膜蛋白也有黏附作用，革兰阳性菌的黏附素是菌体表面的磷壁酸；宿主黏膜上皮细胞表面有黏附素受体，一般是糖蛋白或糖脂，可与病原菌黏附素特异性结合。

病原菌与宿主细胞表面受体结合后可启动侵袭过程，引发一系列基因表达、信号转导、细胞内骨架重排等生理反应，促使病原菌入侵。

病原菌必须逃避炎症补体成分的作用和吞噬细胞的吞噬才能存活。

病原菌通过多种机制逃避或抵抗宿主免疫，以避免被机体清除。

答：细菌毒素是细菌致病的重要物质，细菌毒素按其来源、形状和作用分为外毒素和内毒素。产生外毒素（exotoxin）的病原菌大都是革兰阳性菌，包括破伤风梭菌、肉毒梭菌、白喉棒状杆菌、产气荚膜梭菌、A群β溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等。某些革兰阴性菌如痢疾志贺菌等也产生外毒素。外毒素的化学成分是蛋白质，易被蛋白酶分解破坏，多数不耐热，如破伤风痉挛毒素在60℃经20分钟可被破坏，但是外毒素的毒性作用强，根据其作用的靶细胞和所致临床病理特征分为三类：①神经毒素：抑制神经元释放神经递质，引起神经传导功能异常，神经持续兴奋，骨骼肌痉挛或神经肌肉麻痹；②细胞毒素：作用于靶细胞的酶或细胞器，致使细胞功能异常或死亡，组织器官发生炎症、坏死；③肠毒素：作用于肠黏膜上皮细胞引起细胞损伤或肠液分泌增多，患者出现呕吐、腹泻、发热等局部或全身性的症状。破伤风梭菌感染后产生破伤风痉挛毒素，属于神经毒素，可导致机体强直性痉挛，抽搐，严重者可因窒息或呼吸衰竭而死亡。所以应对创口做好清创处理，否则细菌增殖引起破伤风梭菌感染，死亡率极高。

答：这是由革兰阴性菌产生的内毒素的致病性决定的。内毒素（endotoxin）是革兰阴性菌细胞壁外膜中的脂多糖（LPS）组分，细菌死亡裂解后释放。内毒素的主要化学成分是脂多糖中的脂质A，各种革兰阴性菌脂质A的结构与生物学性质相似，毒性作用相同。LPS首先与血液中LPS结合蛋白结合，然后与单核细胞和巨噬细胞表面分化抗原簇14（cluster of differentiation 14，CD14）分子结合，使其激活并释放细胞因子，继而进一步刺激各种免疫细胞、内皮细胞或黏膜细胞，引起局部或全身性病理生理反应，如发热、白细胞升高，严重者可发生内毒素休克、弥散性血管内凝血。由此可见，当内毒素通过消化道进入人体时并不产生危害，但内毒素通过注射等方式进入血液时则会引起不同的疾病。内毒素小量入血后被肝巨噬细胞灭活，不造成机体损害；但大量进入血液时便会引起发热反应，又称 “热原反应”。由于细菌死亡或自溶后会释放内毒素，内毒素广泛存在于自然界中，因此医疗器材类（如一次性注射器，植入性生物材料）必须经过细菌内毒素检测合格后才能使用，此外，生物制品类、注射用药剂、化学药品类、放射性药物、抗菌药物类、疫苗类与透析液等制剂也需要经过内毒素检测。

答：因为各种病原菌都有特定的侵入部位，需侵入易感机体的适当部位才能引起感染，这与致病菌需要特定的生长繁殖微环境有关。如伤寒沙门菌必须经口传播，脑膜炎奈瑟菌须通过呼吸道吸入，破伤风梭菌的芽胞须感染深部创伤等。因此预防伤寒沙门菌感染主要加强饮水、食品等卫生监督，脑膜炎奈瑟菌患者则需要进行隔离，而防止破伤风梭菌感染则是伤口的及时处理，扩创。当然，有些病原菌的合适侵入部位不止一个，如结核分枝杆菌可经由呼吸道、消化道、皮肤创伤等多个部位侵入造成感染，所以对结核分枝杆菌最好的预防措施是接种卡介苗获得免疫力。

答：宿主的免疫防御功能是决定病原菌感染后是否自愈的一个重要因素。免疫防御功能包括固有免疫和适应性免疫。

也称非特异性免疫或先天性免疫，为先天获得、即时发挥效应、无特异性，无记忆性；固有免疫的主要功能是抗感染，是机体防御病原微生物入侵的第一道防线；包括①表面防御：包括皮肤，胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道黏膜等部位；②吞噬作用：血液和组织液内的吞噬细胞能吞噬、杀死病原菌；③补体：血清中含有的一种特殊的蛋白组系统，可被微生物激活后杀死微生物；④炎症反应：中性粒细胞和单核细胞渗入感染部位、巨噬细胞释放细胞因子，以及补体系统激活，均可引起一系列炎症反应，防止微生物增殖和蔓延。

也称特异性免疫或获得性免疫，包括①黏膜免疫：包括弥散在黏膜上皮内或黏膜下固有层的免疫细胞和免疫分子，以及呼吸道、消化道和泌尿生殖道淋巴小结处聚集成的黏膜相关淋巴组织等参与的免疫反应；②体液免疫：由特异性抗体介导的免疫应答，主要作用于胞外菌及其毒素；③细胞免疫：以T细胞为主的免疫应答，在抵御胞内菌感染中起主要作用。适应性免疫能识别特定病原微生物抗原或生物分子，最终将其清除。适应性免疫在识别自我、排除异己中起了重要作用。

答：根据细菌在宿主细胞的寄居部位，分为胞外菌和胞内菌。胞外菌（extracellular bacteria）寄居在宿主细胞外的组织间隙、血液、淋巴液、组织液等体液中。多数病原菌属于胞外菌，主要包括葡萄球菌属、链球菌属、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、志贺菌属、霍乱弧菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌等。胞外菌的致病机制主要是产生外毒素、内毒素等毒性物质和引起炎症反应。中性粒细胞、单核细胞是杀灭和清除胞外菌的主要非特异性免疫防御机制，而黏膜免疫和体液免疫则是抗胞外菌感染最主要的获得性免疫机制。

胞内菌（intracellular bacteria）分兼性和专性两种，兼性胞内菌在宿主体内主要寄居在细胞内生长繁殖，但亦可以在体外无活细胞的适宜环境中生存和繁殖，如结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伤寒沙门菌、嗜肺军团菌、产单核细胞李斯特菌等。专性胞内菌则不论在宿主体内或体外，都只能在活细胞内生长和繁殖，如立克次体、衣原体等。胞内菌毒力低，潜伏期较长，病程缓慢，因持续性刺激引起肉芽肿病变，肉芽肿可阻挡病菌扩散，但是可对宿主局部造成病理损伤。因特异性抗体不能进入胞内菌寄生的宿主细胞，对胞内菌的宿主免疫防御机制主要依赖T细胞为主的细胞免疫。

答：这是由病毒感染的不同方式决定的。病毒感染的方式有水平传播和垂直传播。病毒在人群个体之间的传播为水平传播，也包括从动物到动物再到人的传播，为大多数病毒的传播方式；但是也有些病毒可以通过胎盘或产道传播，病毒从宿主的亲代传给子代的传播称为垂直传播，如果母体感染这些病毒，则可能通过垂直传播的方式传给胎儿引起病毒感染，这些病毒主要包括风疹病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒等。流行病学证明，妇女在怀孕前后感染了病毒，不但自身致病，还可使胎儿畸形及感染先天性疾病，故应予以重视。如孕妇患乙型肝炎病毒后，可通过胎盘传给胎儿，造成婴儿急性肝炎，因此在乙型肝炎病毒感染活动期的女性不宜受孕。

答：病毒侵入人体并在体内增殖，与机体发生相互作用的过程称为病毒感染（virus infection）。感染后因病毒种类、机体状态不同而发生轻重不一的具有病毒感染特征的疾病，称为病毒性疾病。病毒感染是否导致疾病取决于病毒的致病性和宿主免疫两个方面，病毒的致病性低或者宿主免疫力强的情况下，病毒感染不会引起宿主细胞损伤而导致疾病。反之，致病力强的病毒或者宿主免疫力低下时，病毒感染可以引起宿主细胞损伤而导致病毒性疾病。病毒对宿主细胞的损伤作用包括直接作用和间接作用。直接作用包括杀细胞效应和稳定状态感染；间接作用也称为免疫病理损伤，即病毒感染的过程中，针对病毒抗原的免疫应答对机体造成的间接损伤，这是病毒感染过程中的重要发病机制之一，尤其在病毒持续性感染和病毒感染相关的自身免疫性疾病中发挥重要作用。

答：这是由病毒自身的特征决定的。病毒在细胞内增殖引起细胞溶解死亡称为病毒的杀细胞效应，能引起细胞溶解的病毒称为溶细胞型病毒，此类病毒增殖时，病毒信使RNA（messenger RNA，mRNA）与细胞质核蛋白体结合，利用细胞内物质合成病毒蛋白，阻断细胞蛋白质的合成，因而抑制细胞遗传物质的合成与代谢，导致细胞死亡；同时细胞溶酶体膜功能改变，释放溶酶体酶，促进细胞溶解。病毒在细胞内复制成熟，并在短时间内大量增殖，引起细胞裂解，释放出病毒，在普通显微镜下可见到明显的细胞病变效应（CPE）。CPE即指病毒在宿主细胞内大量增殖，导致细胞病变甚至死亡的现象，如细胞变圆、肿胀、坏死、脱落等。这种细胞病变也可作为病毒在细胞内增殖的指标。杀细胞效应在体内引起靶器官的细胞破坏死亡，到一定程度和范围就可以出现严重的病理变化。如侵犯重要器官，甚至危及生命。

答：在细胞内增殖不引起细胞溶解死亡的病毒称为非溶细胞病毒，引起的感染称为稳定状态感染。这类病毒感染细胞后可引起细胞膜的改变，主要包括：①细胞融合：有些病毒在感染细胞内增殖，由于病毒编码产生的酶或宿主细胞溶酶体酶的作用，使细胞膜相互融合，形成多核巨细胞。感染细胞与未感染细胞相互融合，可使病毒从感染细胞进入邻近的正常细胞，有利于病毒的扩散。多核巨细胞的形成可以辅助鉴定某些病毒，如麻疹病毒在体内形成华新（Warthin）多核巨细胞；②细胞膜出现新的抗原：病毒在细胞内复制的过程中，由病毒基因编码的抗原可以出现在细胞膜表面，受病毒感染的细胞表面抗原表位可发生改变，隐蔽抗原也可以暴露；③细胞凋亡：由细胞基因控制而发生的程序性死亡称为细胞凋亡，可促进细胞内病毒的释放；④包涵体的形成：某些病毒感染的细胞内，在普通光学显微镜下可观察到胞质或细胞核内出现嗜酸性或嗜碱性的圆形、椭圆形或不规则形状的团块结构，其大小、数目不等，这种结构称为包涵体，有利于病毒感染的辅助诊断；⑤基因整合与细胞转化：有些病毒DNA或其片段整合于人宿主细胞DNA中，使宿主细胞遗传性状发生改变，此时细胞几乎不复制病毒，细胞也不被破坏，反而被激活发生恶性转化成为肿瘤细胞。

答：不同病毒其感染特点（如组织亲嗜性）不同，宿主对不同病毒感染会有不同的免疫反应，从而出现不同的临床特征，表现为不同的病毒感染类型。根据病毒感染后有无症状分为：

病毒在宿主细胞内增殖但不引起临床症状者称为隐性病毒感染。可能是由于侵入机体的病毒数量不多或毒力较弱，或者机体抗病毒免疫功能较强，使病毒在体内不能大量增殖，或虽有增殖但不能到达靶细胞。隐性感染者可向体外排出病毒导致传播，在流行病学上具有重要的意义。

病毒在宿主细胞内大量增殖引起明显的临床症状者称为显性病毒感染，显性感染可以是局部感染或者全身感染。按症状出现早晚、持续时间的长短以及病毒在体内持续存在状态等，显性感染又分为急性感染和持续性感染，持续性感染又可分为慢性感染、潜伏感染、慢发病毒感染和急性感染的迟发并发症。

答：病毒在宿主体内持续存在较长时间，数月至数年，甚至持续终身者，称为持续性病毒感染，分为以下4种类型：①潜伏性病毒感染：经急性或隐性感染后，病毒长期潜伏在组织或细胞内，不产生有感染的病毒颗粒，也不表现临床症状，经过若干年后，由于生理性或病理性因素影响，使潜伏病毒激活而发生增殖，产生病毒颗粒，出现临床症状；②慢性病毒感染：显性或隐性感染后，病毒长期在体内未被完全清除，可持续地存在于血液或组织中并经常或间歇地增殖并排出病毒，病程长达数月至数年；③慢发病毒感染：或称迟发病毒感染，病毒感染后潜伏期达数月、数年甚至更久，此时机体无症状，也分离不到病毒，一旦出现临床症状，多表现为亚急性进行性过程，最终造成死亡；④急性病毒感染后迟发并发症：急性感染后1年或数年，发生致死性的病毒病，如亚急性硬化性全脑炎，该病在儿童期感染麻疹病毒后，青春期发作，表现为中枢神经系统疾病，在脑组织中用电镜可以观察到麻疹病毒。

答：宿主的抗病毒免疫防御系统包括非特异性抗病毒免疫和特异性抗病毒免疫。

是机体抵御病毒感染的第一道防线。皮肤、黏膜、血脑屏障等机体的一些生理屏障可阻止病毒侵入机体，在病毒感染的早期即发挥抗病毒效应，能抑制早期感染的细胞内病毒复制。参与非特异性抗病毒免疫应答的细胞包括免疫细胞如吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞等；此外，很多免疫分子也参与该防御过程，主要包括：①细胞因子：细胞因子是重要的抗病毒分子，可由多种细胞产生，包括IFN-α、IFN-β、TNF、IL-12等；②趋化因子：趋化因子是一类能够吸引免疫细胞发生定向运动的小分子蛋白质，病毒等病原微生物进入组织后能通过趋化因子促使吞噬细胞向病原体入侵部位或炎症部位运动。趋化因子可由免疫细胞和非免疫细胞产生；③防御素：防御素是一组耐蛋白酶的分子，对有包膜病毒具有直接杀伤活性。

病毒的抗原性强，感染后能引起机体产生特异性抗病毒免疫应答，包括：①体液免疫：病毒感染后，最先产生IgM类特异性抗体，后期出现IgG类抗体，经黏膜感染在黏膜上皮细胞中复制的病毒可诱导局部IgA抗体的产生。在感染早期，抗体可阻断病毒与宿主细胞的受体结合，在感染过程中抗体可中和自病毒感染细胞释放的游离病毒；②细胞免疫：机体主要依赖细胞免疫清除病毒感染的靶细胞。细胞免疫中有杀伤性T细胞、辅助性T细胞和调节性T细胞等，杀伤性T细胞直接杀伤靶细胞，辅助性T细胞释放细胞因子发挥作用，调节性T细胞维持细胞免疫的平衡。

答：在机体通过免疫系统清除病毒的同时，病毒也会借助多种方式逃避机体免疫监视、免疫激活或阻断免疫应答的作用，从而在体内长期存在，引起持续性感染。不同的病毒有不同的免疫逃逸机制，这些免疫逃逸机制大致可分为三大类：逃避体液免疫系统的识别；抑制细胞免疫应答；干扰免疫效应功能。主要包括：病毒抗原变异；病毒抗原类型多；病毒感染宿主体内的免疫豁免部位；不同程度显著调节病毒基因的表达；病毒产物通过分子模拟作用，抑制细胞表面免疫分子的表达；病毒产物干扰宿主细胞的抗原提呈，干扰T细胞的功能，抑制细胞凋亡，抑制抗体的功能等。

答：不同属种的真菌、感染不同的组织细胞可导致不同临床特征的真菌感染（fungal infection）。

①致病性真菌感染：大多是外源性真菌感染，真菌本身具有致病性；②条件致病性真菌感染：真菌一般不具有致病性，在机体免疫力降低及菌群失调时发生感染；③真菌变态反应性疾病：真菌本身并不致病，可由真菌性过敏原引起变态反应性疾病，如荨麻疹、哮喘、变态反应性肺泡炎等；④真菌毒素中毒症：因真菌产生的毒素而中毒称真菌毒素中毒症，可侵犯肝、肾、脑、中枢神经及造血组织，真菌毒素中毒与一般细菌和病毒的毒素不同，有明显的地区性和季节性，但没有传染性，不引起流行。

①浅部真菌感染：包括表皮真菌感染、皮肤癣真菌感染和皮下组织感染；②深部真菌感染：包括系统性真菌感染和条件性真菌感染。系统性真菌感染有组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌等双相性真菌，感染常由吸入导致肺部感染而扩散到全身各器官系统。条件性真菌感染包括曲霉菌、接合菌、隐球菌和白念珠菌，通常免疫功能低下者或者正常菌群失调者发生感染。

答：皮肤癣菌病又称浅部真菌病，由一群生物学性状极其相近的皮肤癣菌侵犯表层皮肤及其衍生物，但不侵犯深层组织造成的疾病。共同的特点是亲角质细胞，分泌胞外酶（角蛋白酶、弹性蛋白酶和磷脂酶）使浅部真菌定居于含角质蛋白的组织，在皮肤局部大量增殖后，通过机械刺激和代谢产物的作用引起局部的炎症和病变，包括足癣（俗称 “脚气”）、体癣、头癣等。

不洁的卫生习惯容易导致皮肤癣菌病与真菌感染的传播途径有关，人类感染的真菌主要来自外界环境，并通过接触、吸入或食入而感染。皮肤癣菌病为接触传染，浅部真菌病的传播途径包括：①直接接触：接触患者或动物可以感染头癣、体癣等；②间接接触：如穿公共拖鞋、用公共毛巾或梳子可感染足癣、体癣或头癣。深部真菌病的传播途径较多，常见的是由呼吸道吸入感染，也可从破损皮肤接触导致感染。因此，在日常生活中，为了避免真菌的传染，保持良好的卫生习惯非常重要。

答：曲霉菌在自然界中广泛分布，曲霉菌可产生丰富的分生孢子，并易被烟雾化存在于空气中，人呼吸道因吸入曲霉孢子而感染，故肺部曲霉病最多见。曲霉菌的分生孢子可经气道直抵肺泡，被肺组织的单核-巨噬细胞趋化捕获，经非氧化途径杀灭，但免疫功能降低尤其是T细胞减少或功能缺陷时，孢子可逃避免疫细胞而播散。曲霉菌病的发生可由直接感染、超敏反应和曲霉菌毒素中毒等机制引起。曲霉菌能侵犯机体许多部位而致病，统称为曲霉菌病。

肺曲霉病（pulmonaryaspergillosis）可分为3种类型：①真菌球型肺曲霉病：是在器官早已有空腔存在的基础上发生，曲霉在此处生长，不易侵组织，不播散，故又称为局限性肺曲霉病；②曲霉肺炎：常见于免疫功能低下的患者，曲霉在肺中播散，引起坏死性肺炎，并可继发扩散至其他器官；③过敏性支气管肺曲霉病：是一种超敏反应性疾病。

答：念珠菌病（candidiasis）主要是白色念珠菌引起的急性、亚急性或慢性感染，是最常见的真菌病。常侵犯皮肤、黏膜，也可引起内脏或全身感染。临床症状错综复杂，急缓不一。儿童多为急性继发性感染。近年来随着大剂量抗菌药物、激素、免疫抑制剂的应用，以及器官移植术的开展，其发病率渐趋增高。

念珠菌感染必须经历黏附、入侵和播散三个阶段：①黏附：即念珠菌黏附于宿主上皮细胞的能力，这是念珠菌入侵体内的第一步，也是其具有强致病性的标志；②入侵：念珠菌的蛋白酶溶解破坏细胞膜，并借磷脂酶/蛋白酶的作用转为芽管，入侵组织；③播散：芽管（假菌丝）或孢子可随血流播散造成多器官感染。酵母型的念珠菌一般不致病，大多数呈寄居状态，但在适宜的条件下，由酵母型转为假菌丝型，既增加了对宿主细胞的黏附力，又能避免吞噬细胞的吞噬，从而引起感染。

答：人体抗真菌免疫包括非特异性和特异性免疫两大类。

为第一道防御，发生于感染初期，通常能有效阻止真菌细胞的侵入和在活组织中寄生，主要包括：①完整的皮肤屏障；②黏膜；③其他非特异性抵御病原真菌的因素，如温度，胃酸、皮脂、唾液等；④炎症和吞噬反应：中性粒细胞是杀真菌最有效的细胞，可激活呼吸爆发或分泌防御素，杀伤真菌；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、血小板、NK细胞等在抵抗真菌感染中也起重要的作用；⑤激素的调节：在真菌感染中，性别因素不容忽视，很多真菌病，男性的发病率或感染的严重程度均高于女性，如副球孢子菌病。

①体液免疫：大多数真菌病感染期间都会有抗体产生，对抗感染有一定的保护作用；②细胞免疫：主要是T细胞介导的免疫反应，其中Th1细胞免疫应答对宿主发挥免疫保护作用。

（秦娟秀　刘倩）