病案9 女55岁,多关节疼痛、全身皮疹、发热咽痛
主诉:反复多关节疼痛、全身皮疹5年,加重伴发热10+天。
现病史:5年前患者无明显诱因出现畏寒、发热、咽痛,体温最高达38℃,双手腕关节、双手掌指关节、双手远指及近指关节、双肩关节、双膝关节、双踝关节疼痛,全身间断出现散在红色斑片状皮疹,以颜面、颈面、大腿皮疹明显,可自行消退,伴皮肤瘙痒,皮疹与发热无明显关系,无光敏、口腔溃疡、口干、眼干、水肿、腹痛、腹泻、尿频、尿急、尿痛等不适。患者先后在多家医院就诊,诊断为“成人Still病”,经“激素”(具体不详)治疗有效,逐渐减量至停药,此后未再发作。10+天前患者上述症状复发,同时伴咳嗽、咳少量白色痰,畏寒、发热(未测体温)、咽痛、全身乏力、全身肌肉酸痛,发热时伴关节痛,院外自行服药“泼尼松10mg qd”,且于当地门诊行相关免疫检查,并输液抗感染治疗,无效,仍反复发热,测体温最高达39.3℃,体温下降,皮疹可减轻,门诊以“成人Still病?”收入院。患病以来,患者精神差,饮食尚可,睡眠欠佳,大小便正常,体重无明显变化。
既往史:有“支气管哮喘、胆囊切除术”病史;否认食物药物过敏史
个人史:否认饮酒史、吸烟史。
家族史:家中无同样患者。父亲健在,母亲因患“食管癌”去世。
体格检查
一般情况:T 37.8℃、P 88次/分、R 20次/分、BP 116/69mmHg。
头颅五官:咽部充血,左侧扁桃体Ⅰ度肿大,无脓点,右侧扁桃体无肿大。
颈部:甲状腺不大。
胸部:心率92次/分,律齐,未闻及明显病理性杂音,双肺未闻及明显干湿啰音。
腹部:腹软,无压痛、反跳痛及肌紧张。
脊柱四肢:未见异常。
皮肤黏膜:颜面、胸背、四肢可见散在红色斑片状皮疹。
神经精神:双上肢肌力Ⅴ级,双下肢肌力Ⅳ级。
辅助检查:血常规:白细胞19.25×109/L、中性粒细胞比例0.854、血红蛋白123g/L、血小板135×109/L。ANA谱、类风湿因子(RF)、尿常规、大便常规未见异常。
【病史特点】
1.中年女性,反复关节疼痛、全身皮疹5年,近期加重伴发热。
2.体温下降,皮疹可减轻,抗感染治疗无效。
3.RF、ANA阴性。
4.否认近期特殊药物服用史。
5.白细胞计数升高。
【全科诊疗计划】
1.全面的诊断及对应的处理
(1)发热伴皮疹待诊:
肝肾功能、电解质、甲状腺功能、肿瘤标记物、DIC、输血全套、Torch、血培养、体液免疫、抗双链DNA抗体(anti-dsDNA)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP)、心磷脂抗体IgG/M/A、抗肾小球基底膜(anti-GBM)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、胸腹部CT、心脏彩超、全身浅表淋巴结超声、痰培养、痰涂片等检查。
(2)肥胖:
饮食控制,减肥运动。
(3)烟草瘾:
戒烟教育。
(4)酒瘾:
戒酒教育。
2.预防接种:
暂无。
3.健康维持:
糖耐量试验,宫颈涂片,乳房钼靶照片。
【结果】
辅助检查:体液免疫、anti-dsDNA、anti-CCP、心磷脂抗体IgG/M/A、anti-GBM、ANCA均为阴性。肾功能、电解质、血脂、甲状腺功能、肿瘤标记物、DIC、输血全套未见明显异常。两次血培养结果:阴性。心电图示窦性心律。腹部CT:脂肪肝,胆囊炎切除术。浅表淋巴结彩超均未见明显异常。心脏彩超:左心房稍大,左心室舒张功能降低。胸部平扫CT示:①右肺下叶背段少许斑片影,疑有炎症,建议治疗后复查;②气管、支气管通畅,肺门、纵隔淋巴结未见增大。痰涂片:查见革兰阳性球菌(+++),查见革兰阴性杆菌(++),未查及抗酸杆菌。痰培养无异常。多次血常规:白细胞波动于(18～33)×109/L、中性粒细胞比率波动于0.85～0.95。
【修订全科诊疗计划】
1.全面的诊断及对应的处理
(1)成人Still病:
泼尼松20mg qd抗炎,羟氯喹200mg bid调节免疫,尼美舒利分散片(力美松)0.1g bid消炎退热,钙尔奇D 0.6g bid补钙预防骨质疏松,阿法骨化醇促进钙吸收,质子泵抑制剂抑酸护胃。
(2)肺炎:
抗感染治疗。
(3)脂肪肝:
低脂饮食,适当运动,减轻体重。
2.预防接种:
暂无。
3.健康维持:
低脂饮食,建议完善糖耐量试验,宫颈涂片,乳房钼靶照片,大肠镜。
【治疗效果】
泼尼松20mg qd×2天,15mg q12h×16天抗炎及抗感染治疗后,患者皮疹较前明显减少,未再发热,余无特殊不适。
【讨论】
Still病是指系统型起病的幼年型慢性关节炎,但相似的疾病也可发生于成年人,称为成人Still病(adult onset Still disease,AOSD)。1896年,病理学家George Still首次描述本病。这一疾病曾在文献中称为“变应性亚败血症”、Wissler综合征、Wissler-Fanconi综合征,1987年以后统一称为AOSD。成人Still病是一种少见的不明原因的系统性炎症反应性疾病,以弛张热、一过性皮疹、关节炎和多器官受累为特点。本病男女患病率相近,散布世界各地,无地域差异。且年轻人居多,发病年龄为16～35岁,女性发病率稍高于男性,亦可见到高龄发病。AOSD的病因目前仍不甚明了,可能与感染、遗传、细胞因子有关。先后曾有多种病毒(包括腮腺炎病毒、副流感病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、EB病毒和巨细胞病毒等)和细菌(包括耶尔森菌、肺炎支原体、衣原体、布氏杆菌等)被提出可能参与AOSD发病,但均未得到证实。可能的疾病易感基因有HLA-B17、B18、B35、DB2和DR7、Bw35、Cw 4和Dw 6等,受样本数量、种族差异、HLA分型技术等因素影响,还有待进一步证实。
临床表现
发热、皮疹、关节炎是AOSD常见的三联征。依病程可分为单次发作型(25%～30%)、反复发作全身型(25%～30%)和慢性持续性关节炎型(30%～50%)。发热是本病最常见、最早出现的症状。患者均有发热,多数患者呈典型的弛张热,体温常达39℃以上,少数可呈稽留热或不规则热,一天有1个或2个高峰,下午或傍晚时体温最高,次日早晨或上午降至正常。发热与患者中毒症状不相平行,热程虽长,但患者一般情况较好,又称“逍遥热”。发热常先于其他表现发生,如浆膜炎、咽痛、肌痛和关节痛。高热时可伴有畏寒,乏力、食欲减退等全身中毒症状,但是罕有寒战和抽搐。高热时患者意识清醒,抗生素治疗效果不佳。皮疹是本病的另一主要表现,见于85%以上患者,典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹,直径2～3mm,不隆起或微隆起,压之退色。有时皮疹形态多变,可呈荨麻疹样皮疹。皮疹主要分布于躯干、四肢,范围可逐渐扩大融合成片,也可见于面部。皮疹常在发热时出现,热退时消退。多数患者有关节疼痛或关节炎,多发生于大关节。以膝、腕关节最常累及,其次为踝、肩、肘关节,近端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。关节疼痛可呈游走性或固定性,关节疼痛的程度、发生及消退与体温的升降有关。发病早期受累关节少,以后可增多呈多关节炎。不少患者受累关节的软骨及骨组织可出现侵蚀破坏,故晚期有可能出现关节僵直、畸形。特别是腕关节,在发病后6个月即可出现关节间隙变窄,而在1.5～3年后可发展为关节强直。肌肉疼痛常见,占80%以上。多数患者发热时出现不同程度的肌肉酸痛,肌痛与发热有关,多发生于发热加重时,部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。多数患者在疾病早期有咽痛,有时存在于整个病程中,发热时咽痛出现或加重,退热后缓解,表现为咽部充血,少数患者有扁桃体肿大,咽拭子培养阴性,抗生素治疗无效。患者还可出现周围淋巴结肿大,淋巴结肿大可历时数天至数个月,常随全身症状的缓解而消失。部分患者肝脾大,肝功能损害,严重者可导致肝衰竭,除与病情活动有关外,还可能与治疗药物如NSAIDs的毒性有关。少数患者可出现腹痛(少数似急腹症)、胸膜炎、心包积液、心肌炎和肺炎等。血液系统及神经系统损害更为少见。
辅助检查
AOSD与其他系统性风湿疾病不同,没有特异性的血清学指标,类风湿因子和抗核抗体均为阴性,实验室检查反映的是系统性炎症和细胞因子级联效应的存在。在疾病活动期,白细胞总数及中性粒细胞增高,50%患者白细胞总数>15×109/L,约50%患者血小板计数升高,可能为骨髓粒细胞系统异常增生所致。多数患者活动期有中至轻度贫血,为正细胞正色素性贫血,当疾病缓解时血红蛋白也恢复正常。如果出现血象三系减少就要警惕AOSD合并噬血细胞综合征,这时需要及时的免疫抑制治疗。几乎所有患者红细胞沉降率和C-反应蛋白升高。大部分患者还可出现肝功能异常,且与发热和关节炎加重相平行。AOSD患者类风湿因子(RF)和抗核抗体(ANA)均为阴性,仅少数患者可呈低滴度阳性。血补体水平正常或偏高,血培养亦呈阴性。最近,血清铁蛋白和糖化铁蛋白作为疾病的诊断指标和活动性指标受到了极大的关注。多数学者认为血清铁蛋白超过正常的5倍提示AOSD的存在,且血清铁蛋白水平与疾病活动相关,随着病情缓解也逐渐恢复正常。炎症性疾病时,由于糖基化的饱和作用使糖化铁蛋白下降至29%～50%,这在AOSD中表现得更为显著,其糖化铁蛋白常<20%,但糖化铁蛋白不能作为评价疾病活动和疗效的指标,因为它在疾病缓解很多个月后仍然是减低的。
诊断
ASOD临床表现复杂,需鉴别诊断的疾病较多,包括感染性疾病,恶性肿瘤和自身免疫性疾病。本病无特异性诊断方法,诊断是建立在排除性诊断的基础上。病程持续超过3个月一般可以排除病毒感染,如风疹、巨细胞病毒、EB病毒、腮腺炎、柯萨奇病毒和腺病毒等。国内外曾制定了许多诊断或分类标准,但至今仍未有公认的统一标准。推荐应用较多的是美国Cush标准和日本标准(即Yamaguch标准)。Cush标准,必备条件:①发热体温>39℃;②关节痛或关节炎;③RF<1∶80;④ANA<1∶100。另需具备下列任何2项:①血白细胞计数≥15×109 g/L;②皮疹;③胸膜炎或心包炎;④肝大或脾大或淋巴结肿大。日本标准,主要条件:①发热≥39℃并持续1周以上;②关节痛持续2周以上;③典型皮疹;④血白细胞≥15×109/L。次要条件:①咽痛;②淋巴结和(或)脾大;③肝功能异常;④RF和ANA阴性。此标准需排除:感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿性疾病。符合5项或更多条件(至少含2项主要条件),可作出诊断。
治疗
对AOSD的治疗目前无统一方案,且本病无根治方法,但如能及早诊断、合理治疗,可以控制发作、防止复发。目前还是采用经验性治疗,常用的药物有非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)、糖皮质激素和慢作用抗风湿药。急性发热炎症期的治疗可首先单独使用NSAIDs,约有1/4的AOSD患者经合理使用NSAIDs可以控制症状,使病情缓解,通常这类患者预后良好,但单用NSAIDs很少能够控制病情,大多数患者需要糖皮质激素治疗。对单用NSAIDs不缓解,可加用糖皮质激素,常用泼尼松0.5～1mg/(kg·d),病情稳定1～3个月以后可以口服逐渐减量,然后以最小有效量维持。有系统损害、病情较重者应使用中到大量糖皮质激素。激素仍不能控制发热或激素减量即复发者,或关节炎表现明显者,应尽早加用改善病情抗风湿药(DMARDs),包括甲氨蝶呤(MTX)、环孢素、羟氯喹、来氟米特、青霉胺、硫唑嘌呤及环磷酰胺(CTX)等。使用DMARDs时首选MTX;单用MTX仍不缓解或转入以关节炎为主要表现的慢性期时,在此基础上采用联合其他DMARDs。如患者对MTX不能耐受或疗效不佳可改用或联合使用来氟米特(LEF),在使用LEF基础上还可与其他DMARDs联合。生物制剂是难治、复发、重症和高度活动的AOSD的治疗新途径,抗肿瘤坏死因子-α、抗白细胞介素(IL)-1受体制剂和抗IL-6受体制剂等国外已开始使用。
预后
大多数患者预后良好,在第一次发病1年以内可以得到缓解而且不会再发。少数患者可能在数年的完全缓解后再发,但是再发的症状轻于初发。极少数患者可能关节受累严重而导致关节畸形。
(蒋晓岚)