第三节 糖尿病足概述
一、定义
糖尿病足（diabetic foot）的概念是1956年由Oakley首先提出的，1972年Catterall将其定义为“已因神经病变而失去感觉和因缺氧而失去活力，合并感染的足，称为糖尿病足”。在国际上一直沿用40余年。1999年，世界卫生组织（WHO）将其定义为：糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和（或）深部组织的破坏。而IWGDF（国际糖尿病足工作组，International Working Group on the Diabetic Foot）将糖尿病足溃疡定义为：糖尿病患者踝以下的累及全层皮肤的创面，而与这种创面的病程无关。在临床上，由于糖尿病患者长期受到高血糖的影响，下肢血管硬化、血管壁增厚、弹性下降，血管容易形成血栓，并集结成斑块，而造成下肢血管闭塞、肢端神经损伤，从而造成下肢组织病变。而“足”离心脏最远，闭塞现象最严重，从而引发水肿、发黑、腐烂、坏死，形成局部或全足坏疽，甚至需要截肢，严重地威胁着糖尿病患者的健康。
二、流行病学
随着生活方式的改变和寿命的延长，糖尿病已经成为危及人们健康的重大疾病。据国际糖尿病联盟（IDF）公布的资料显示，2015年世界糖尿病患者数量达到4.15亿，预计在2040年增加至6.42亿人，中国是全球糖尿病患者最多的国家，2007年中国成年人糖尿病患病率为9.7%，人数为9240万人，2010年中国的流行病学调查数据显示，糖尿病总患病率是11.6%，其中男性12.10%，女性11.0%，约有1.139亿糖尿病患者。
糖尿病足作为糖尿病常见的并发症，在1型和2型糖尿病患者中均可出现。国外研究报道显示，发达国家5%～10%的糖尿病患者中曾发生或目前存在足溃疡，1%进行过截肢手术。在美国，非创伤性下肢截肢手术的最常见原因是糖尿病，其发生率是非糖尿病人群的15倍。其中超过80%的截肢是由糖尿病足溃疡进展所致的。国内最近的糖尿病足流行病学调查显示，非创伤性截肢患者中约有1/3合并有糖尿病。大约85%以上糖尿病截肢患者是因为足部严重感染、骨髓炎或肢体坏疽，最后不得不截肢。英国一项大型社区研究显示，溃疡的年发生率为2%，在出现糖尿病神经病变的患者中升至7%，在有溃疡病史者中高达50%。此外，糖尿病患者中，5个足溃疡中有4个是因为外伤而诱发或恶化的。同时，随着糖尿病病程的进展，其发病风险逐年增加。国内有研究显示，糖尿病足的累积发病率从确诊糖尿病第一年的27.3%增加至确诊后第五年的76.4%，而截肢率由12.5%增加到47.1%。在我国糖尿病足患病率占糖尿病患者的14%，其中老年人是糖尿病足的危险人群，多发生于糖尿病起病后10年。国内多中心资料为50岁以上糖尿病人群下肢动脉血管病变的比例为19.47%，60岁以上糖尿病人群下肢动脉血管病变的比例为35.36%，其中北京地区研究结果显示2型糖尿病下肢动脉血管病变发生率高达90.8%，重度以上者占43.3%，并且糖尿病患者的双下肢病变呈对称发展。糖尿病足致残率高，需行截肢手术者约占5%～10%，占所有非创伤性截肢的50%以上。截肢后三十天内死亡率约有10%～14%，其生存期中位数为22个月，对患者危害极大。
糖尿病足是糖尿病一种严重的并发症，是糖尿病患者致残，甚至致死的重要原因之一，不但给患者造成痛苦，而且使其增添了巨大的经济负担。在美国，此项费用几乎相当于其余糖尿病并发症医疗费用的总和。美国每年糖尿病的医疗费用约为1000亿美元，其中糖尿病足的处置花费了1/3。2010年的多中心调查证实，我国三甲医院的糖尿病足截肢患者的平均住院费用为3.4万元。糖尿病足溃疡和截肢所带来的医疗耗费巨大。
三、病理生理学
糖尿病足部溃疡的发病机制十分复杂，病理生理基础包括高血糖、高血脂、高糖基化产物、代谢紊乱、氧化应激、细胞外基质形成异常、基质金属蛋白酶的增高及多种炎症因子的相互作用，使机体持续处于高血糖与蛋白质的非酶糖化状态，血脂代谢紊乱，高血液黏稠度、高凝状态，从而导致糖尿病患者神经病变及血管损伤。蛋白质的非酶糖化状态使动脉壁中的胶原蛋白、弹性蛋白结构的稳定性破坏，血管壁弹性降低，致使管壁增厚、管腔狭窄，血流阻力增加，微血管和微循环不同程度的血流障碍，局部血液循环不良，组织缺血、缺氧、代谢障碍，导致下肢供血逐渐减少；而糖尿病性神经病变引起肢体末梢的保护性感觉减弱或丧失及足部生物力学的改变，进而导致机体对足部缺乏保护措施，极易引起机械的或温度的损伤，一旦受损后，上述的病理生理改变又使其不易修复，感染难以控制，最后发展成为足坏疽。由于糖尿病患者抗感染能力差，在肢体缺血缺氧的情况下，细菌等致病因子极易入侵，破坏了血浆胶体状态，改变了红细胞理化特性，导致纤维蛋白增加，纤溶活性下降，红细胞聚集力增强，变形能力下降，白细胞贴壁游出，血小板黏附及微小血栓形成，导致严重的微循环障碍，严重影响血液与组织细胞之间的物质交换，使组织细胞营养物质不能吸收，代谢产物不能排出，肢端缺血水肿，细菌易于感染而出现肢端坏疽。目前在糖尿病足发病机制上普遍被接受的观点是糖尿病足的三元学说：糖尿病神经病变、糖尿病血管病变和局部感染，但基础研究和临床实践证实，神经、血管、免疫、代谢等糖尿病内源性改变和感染、创伤、压力等外源性因素共同导致了糖尿病足创面难以愈合的发生，各致病因素之间的彼此关联和相互作用，构成了糖尿病足创面复杂的病理生理事件。
（一）血管病变
血管病变主要包括大血管病变和微血管病变，是糖尿病多种慢性并发症的病理基础。其中，大血管病变以动脉粥样硬化为主要改变，微血管病变则表现为微血管基底膜增厚和内皮细胞损伤。
糖尿病患者心、脑血管并发症的病理基础主要是动脉粥样硬化，也有微血管病变，伴长期高血压者尚有小动脉硬化。动脉粥样硬化的发生机制是：内皮细胞损伤，血小板黏附与聚集，平滑肌细胞增生，脂质沉着，斑块形成及最后血栓形成。微血管病变的发生机制包括：微循环功能性改变，内皮细胞损伤，基底膜增厚，血液黏度增高，红细胞聚集，血小板黏附与聚集（尤其在基膜暴露处），最终微血栓形成和（或）微血管阻塞。
1.糖尿病大血管病变
大血管病变的主要病理改变是粥样硬化。动脉硬化发生的病理生理顺序为：内皮细胞损伤，血小板黏附与聚集，平滑肌细胞增生，脂质沉着，斑块形成及最后血栓形成。通过与非糖尿病人群比较发现，糖尿病人群中动脉硬化的患病率较高，发病年龄较轻，病情进展较快，表现为冠状动脉、脑血管、肾血管和肢体血管的狭窄和（或）栓塞形成，而且肢体外周动脉粥样硬化主要发生在双侧下肢从股动脉到足弓的浅层动脉。糖尿病患者的大血管病变可引起皮肤缺血性改变及导致溃疡发生和感染，临床表现为下肢疼痛、感觉异常和间歇性跛行，如果出现严重供血不足可导致肢体坏疽。糖尿病并发的神经病变可掩盖患者下肢感觉异常的症状。同时大血管病变常引起特征性的环状血管中膜钙化，致下肢远端动脉影像上呈现出铅管样变。糖尿病大血管病变不仅是导致创面形成的重要原因，而且常常对糖尿病创面的诊断带来不利的影响，如糖尿病血管中膜的钙化会影响踝肱指数对患者血管状态的评估价值。
2.糖尿病微血管病变
过去认为，糖尿病微血管病变的形成包括：微循环功能性改变，内皮细胞损伤，基底膜增厚，血液黏度增高，红细胞聚集，血小板黏附与聚集（尤其在基膜暴露处），最后形成微血栓和（或）微血管阻塞。但近几十年的实验研究证实了糖尿病微血管壁病变存在内皮细胞损伤、基底膜增厚的特征，但对于某些致病环节的发生尚存在争议。
糖尿病性微血管病变是全身性的，其病理生理改变为：PAS阳性物质沉积于血管内皮下，引起毛细血管基底膜增厚和小动脉透明变性，致血管舒张受限、自我调节能力异常和局部组织最大充血能力减弱，从而改变了白细胞的移行，影响组织和血液间的物质交换和氧弥散。研究显示，糖尿病皮肤和神经组织的微血管基底膜增厚，但管腔直径并无减小，因此微血管病变是否引起阻塞性病理及其在糖尿病足中的作用存在争议。迄今为止，大量组织学及血管阻力研究结果显示，没有明确的证据表明糖尿病性微血管病变存在小动脉或微循环的阻塞。
目前一致认为，糖尿病患者持续的病理性高血糖状态引起的结缔组织交联导致动脉血管弹性和顺应性的降低，引起异常的应切力和内皮细胞损伤。内膜损伤最早表现为血管舒张障碍伴一氧化氮（NO）活性降低，内皮细胞功能障碍致一氧化氮合成酶的减少。体内外实验证实胶原氧化糖基化产物可使内皮舒张因子灭活，从而引起血管内膜舒张障碍，血管张力改变进而影响血流动力和组织灌注。前列腺素、血栓素A2、内皮素-1和细胞黏附分子等的变化参与调节了糖尿病血管张力和舒张收缩平衡改变。内膜损伤引起的血浆成分外渗至血管壁，与糖基化结缔组织非共价结合，促进循环中的单核-吞噬细胞的趋化和滞留，出现血管动脉粥样硬化改变。Brownlee等证实糖尿病个体中低密度脂蛋白（LDL）不仅转运增加，其与胶原交联亦明显增加，LDL一旦处于高糖组织环境中，则历经糖基化、脂质过氧化反应和氧化应激的级联效应而损伤邻近组织的结构蛋白和细胞。
（二）神经病变
神经病变是糖尿病早期最常见的病理改变，糖尿病神经病变的发生率为60%～70%。其中，导致糖尿病足发生的最常见危险因素是糖尿病周围神经病变。近10年，美国糖尿病协会（ADA）一直建议所有诊断为糖尿病的患者必须进行神经检查，在2010版的ADA糖尿病诊疗指南中提出，建议所有糖尿病患者均应在诊断时及诊断后至少每年使用简单的临床检测手段筛查远端对称性多发性神经病变（DPN）。
糖尿病神经病变以周围神经最为常见，通常表现为对称性、下肢较上肢严重、病情进展缓慢，其累及神经病变包括结构和功能的改变。神经病变的结构改变主要表现为有髓神经髓鞘水肿、变性、溶解，轴突被挤压，神经膜（施万）细胞变性，纤维裸露；而无髓神经表现为水肿、空泡化，微丝、微管排列不整齐。神经病变的功能改变主要包括感觉、运动、自主神经功能的受损和神经递质分泌异常。另外，感觉神经障碍多呈袜子或手套状分布的感觉异常，甚至出现感觉缺失，导致机体对外界刺激的保护性知觉能力减退；而运动神经病变常导致足部肌肉萎缩和足部畸形。感觉减退和运动神经所致的足部畸形可诱导糖尿病足部创面的形成。自主神经功能受损也在糖尿病神经病变的早期出现，使血流调节障碍，导致动静脉血管短路，组织灌注率降低，同时脱发、皮脂腺和汗腺功能丧失等表现易导致皮肤干燥、鳞屑和容易皲裂。
多种伤害性刺激均可诱导皮肤神经末梢释放神经肽并在局部形成神经源性炎症反应，通过神经末梢分泌各种递质，如神经肽P物质、生长抑素、神经肽Y（NPY）等，这些递质引起创面细胞和细胞因子行为变化，如促进细胞趋化、生长因子产生、细胞增殖等，其结果影响创面愈合过程。在糖尿病动物模型中，创面局部应用P物质或抑制神经肽降解的酶（神经内肽酶）后可以促进创面愈合，进一步佐证了神经肽在创面愈合进程中的重要作用。另外有证据表明感觉神经可影响白细胞浸润而参与局部创面的免疫调控。
糖尿病血管病变也与神经病变有关。糖尿病并发的交感和自主神经病变可影响血管张力和血管舒张能力，从而导致糖尿病血管壁病变和血流动力学改变；在创伤和（或）压力应激下，糖尿病神经血管反应障碍引起的P物质、降钙素基因相关多肽（CGRP）和组胺分泌缺陷可导致血管舒张异常。
目前大多数的观点是，导致糖尿病神经病变的病理基础是糖尿病代谢紊乱。持续病理性高血糖引起多条代谢通路改变，脂肪酸代谢异常，导致代谢产物异常蓄积，从而引起神经细胞水肿、变性，轴索变性，继而发生节段性脱髓鞘和轴突坏死，一系列代谢紊乱影响神经细胞结构的完整性，干扰了神经组织的能量代谢。同时神经生长因子（NGF）、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ等神经营养因子的分泌减少可致神经损伤后修复障碍，提示代谢紊乱不仅可以直接导致神经损伤，还可影响神经的自身修复能力而加剧神经病变。同时糖尿病微血管病变引起的神经滋养血管异常可加重神经组织的缺血缺氧。研究证实，1型和2型糖尿病患者血清中存在抗神经组织的抗体，如β-微球蛋白抗体、抗微球相关蛋白抗体等自身抗体，或许这些抗体仅是机体对受损神经的免疫应答反应，但是这些自身抗体一旦产生了，势必会对神经组织产生自身免疫损伤。
（三）免疫功能障碍
创面感染是影响糖尿病创面预后的重要因素，机体的免疫状态异常是糖尿病创面易并发感染的重要原因。糖尿病的免疫缺陷主要表现在细胞水平，譬如中性粒细胞移行、吞噬、胞内杀菌和趋化功能障碍；也有研究表明糖尿病患者细胞免疫反应和单核细胞功能下降；糖尿病创面标本监测CD4/CD8 T淋巴细胞比例未增加，提示糖尿病创面淋巴细胞应答缺陷。Loots等研究显示糖尿病创面中CD4/CD8 T淋巴细胞比例明显减小，并以CD4 T淋巴细胞的减少较为显著，相对而言CD8 T淋巴细胞的高比例可阻碍愈合进程。在神经血管病变、代谢紊乱、免疫缺陷等多种因素作用下，局部创面环境的微生物负荷超过机体的免疫防御能力，则继发创面感染，根据局部创面的解剖结构，可形成脓肿、蜂窝织炎、骨髓炎等。糖尿病患者皮肤中金黄色葡萄球菌携带量明显多于非糖尿病者，也常见真菌性皮肤疾病，故皮肤破溃后，金黄色葡萄球菌和真菌感染多见。
糖尿病患者宿主防御机制缺陷与机体的糖代谢紊乱相关。体内试验结果显示糖尿病患者中性粒细胞趋化、吞噬和杀菌能力的缺陷与高血糖有关。血糖浓度升高还可以明显损害细胞介导的免疫反应，与健康人群和血糖控制良好的糖尿病患者相比，高血糖的糖尿病患者植物血凝素导致的淋巴细胞转化现状降低。但也有研究表明，无论血糖控制程度如何，糖尿病患者中淋巴细胞对葡萄球菌抗原的反应均降低。
（四）糖尿病皮肤组织隐性损害中的病理生理
糖尿病创面愈合是一个从无创-有创-修复的生物学过程。因此，糖尿病皮肤在外源性创伤前的状态对整个创伤修复过程的“失控”具有重要意义。
糖尿病是一种以持续病理性高血糖为基本生化特征的代谢性疾病，研究表明糖尿病创面难愈与糖尿病代谢紊乱有关，而局部高糖和糖基化终末产物（advanced glycated end products，AGEs）蓄积是糖尿病皮肤环境生化改变的重要特征。
糖尿病皮肤通常具有外观菲薄，表皮、真皮厚度变薄，表皮层次欠清，真皮胶原纤维伴炎性细胞局部浸润；皮肤组织羟脯氨酸含量及胶原溶解度均显著下降，胶原合成和分解出现动态失衡。
在维持皮肤组织代谢及创面修复过程中，组织修复细胞起着极为重要的作用。糖尿病患者中凋亡细胞增加，相关调控蛋白如Bcl-2、Bax、p53表达改变；表皮角质形成细胞的细胞活力、黏附能力下降、细胞增殖受抑制并呈现细胞周期S期滞留现象，伴相关的细胞周期调控因子cdk4、Ki67和MPF活性改变。
生长因子参与维持皮肤组织代谢及调控创面修复的各个阶段。在糖尿病大鼠模型的研究上，EGF、FGF-2的表达并未降低，FGFR的表达甚至多于正常皮肤，但部分组织修复细胞却呈现对生长因子的低反应性。应用免疫荧光双标记技术可观察到FGF-2与AGEs在同一部位共表达。从而推测：高糖环境可能诱发生长因子蛋白质的糖基化改变，导致糖尿病皮肤中具有正常功能活性的生长因子缺乏。
炎性细胞通常在创面形成后进入创缘周边发挥作用，但在无创伤糖尿病皮肤中，可观察到胶原变性区域的炎性细胞局部浸润，蛋白酶表达改变，结合Vimentin抗原的阳性表达，提示糖尿病皮肤组织有过量的炎症细胞浸润和一定程度的组织受损，存在亚临床炎症状态。
上述研究表明糖尿病皮肤组织在未受到外源性创伤的情况下已经存在细胞、细胞外基质、生长因子等环节的改变，各环节具有各自的行为特征，又相互关联，故推测这一系列的生物学行为异常可能具有共同的始动机制。局部高糖和AGEs蓄积作为糖尿病代谢紊乱的直接产物，通过改变皮肤微环境，始动性地介导了糖尿病皮肤的生物学异常。这些表象上不同的生物学行为改变本质上具有代谢异常的共同始动因素，因而是整体的、相互关联的一组综合征，即糖尿病皮肤“隐性损害”。
（五）异常代谢因素
如前所述，糖尿病各病理生理改变均与高血糖有关。目前所知持续高血糖引起的代谢紊乱主要通过4条途径：①高血糖促进三酰甘油的形成和代谢，由此激活蛋白肌酶C（protein kinase，PKC）途径，活化PKC参与产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）发挥后续效应。由于PKC通路参与血管一系列功能的调节，因此PKC的激活被认为是糖尿病血管功能异常的普遍机制，包括血管舒缩反应、通透性、基膜更新、内皮细胞生长与增殖、新生血管形成、血液流变学和凝血机制等。②高血糖状态下多元醇通路活性增强，细胞内果糖和山梨醇堆积，造成细胞内环境和代谢紊乱，同时在醛糖还原酶的作用下，多元醇通路活化，使大量NADPH变成NADP，在此过程中消耗大量还原型谷胱甘肽，使氧化型谷胱甘肽明显减少，导致细胞易受氧化应激损伤。③高糖环境促进了糖类和蛋白质之间非酶促糖基化反应的终末产物——糖基化终末产物的（AGEs）产生，一方面通过蛋白三维构象的交联变化影响蛋白质功能，另一方面与受体结合对细胞因子分泌、氧化应激和细胞存活、分化、增殖等细胞效应产生影响。同时，AGEs的形成过程伴随着葡萄糖氧化酶、过氧化氢等活性中间产物的产生，氧化应激和AGEs之间形成恶性循环。④己糖胺途径激活，细胞内某些蛋白被修饰，功能发生改变。己糖胺即氨基己糖，细胞内己糖胺通路（HBP）是细胞糖代谢途径之一。高糖状态下葡萄糖HBP激活，可促进纤溶酶原激活物l（PA-1）和TGF-B1转录。研究证实，PA-1和TGF-B1在糖尿病微血管病变及神经病变的发生发展中均具有重要作用。
上述4条途径似乎均与高血糖引起的过氧化物过量产生有关，Brownlee提出：糖尿病并发症发病的统一机制，即氧化应激学说，认为高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多是导致糖尿病慢性并发症的原因。由此解释了EDIC试验中提到的“代谢记忆”现象，即慢性高血糖数年后控制血糖仍无法阻断糖尿病慢性并发症发展。有学者比较了糖尿病和糖耐量异常并发周围神经病变以及腓骨肌萎缩症的腓肠神经标本，发现糖耐量异常患者腓肠神经束、神经外膜血管和部分神经内膜血管可见AGEs受体表达，说明在慢性高血糖发生以前，AGEs受体途径的激活是糖尿病多发神经病变早期重要的一步。
糖尿病患者在活性氧产生增加的同时，谷胱甘肽和半胱氨酸等抗氧化因子减弱。过量的活性氧与蛋白、脂肪和DNA的相互作用导致细胞功能受损，影响血小板聚集，生长因子释放，并可直接或通过蛋白酶表达增加降解细胞外基质。活性氧与NO作用可降低NO的生物利用度，并衍生更具有氧化活性的过氧亚硝酸，引起血管舒张和内皮细胞功能异常；过量的活性氧与糖尿病创面的持续炎症反应和修复细胞的过度凋亡密切相关，是糖尿病创面炎症修复障碍的重要原因。
四、发病原因与诱发因素
糖尿病足是一种以慢性、进行性肢端缺血，手足麻木及溃烂为临床表现的疾病。主要病因是大、小、微血管病变，周围神经病变及机械性损伤合并感染。它的病理生理基础是代谢紊乱、高血糖、血脂异常、高糖蛋白及其他致病因子等多种因素共同作用所致。上述病因导致糖尿病患者周围神经损伤及动脉粥样硬化，血管腔狭窄或阻塞，毛细血管内皮细胞损伤与增生，基底膜增厚可达正常人的10余倍，并且下肢较上肢血管基底膜增厚更明显。通过527例住院糖尿病坏疽患者的临床研究显示，胫前动脉、胫后动脉及足背动脉血管壁胶原纤维和弹力纤维明显增生，管壁增厚，粥样硬化斑导致股动脉下端血管腔阻塞约80%，胫前、胫后及足背动脉完全阻塞。另有研究显示，对20例糖尿病病故患者做了尸检，在电镜下发现，微血管基底膜增厚的超微结构有两种形式：一种是局部增厚，另一种是全层增厚。内皮下组织细胞增生呈驼峰状、乳头状突起增生或搭桥样增生横过血管腔，使微血管内膜粗糙不光滑，管腔狭窄或阻塞，检出率达60%，并在内皮细胞损伤处可见到血小板黏附、红细胞聚集及微血管栓塞。另外，糖尿病坏疽致病因子作用，使微动脉痉挛性收缩，导致管腔缩小阻碍微血流，加重微循环障碍。由于糖尿病代谢紊乱、微血管病变及坏疽感染、炎症、细菌毒素等致病因子的作用破坏了血浆胶体状态，改变了细菌的理化特性，致使纤维蛋白原增加，纤溶活力下降。红细胞聚集能力增强，变形能力下降。白细胞贴壁游出，血小板黏附及微小血栓形成，进一步加重内皮细胞损伤，管壁通透性增加、出血与渗出。由于微血管病变及血液理化特性改变，导致严重的微循环障碍，加重影响血液与组织细胞之间的物质交换，使组织细胞营养物质不能吸收，代谢产物不能排出，肢端缺血、缺氧、水肿，细菌容易感染而发生坏疽，创面不愈合。同时由于糖尿病代谢紊乱、微循环障碍及其他致病因子共同作用，使周围神经鞘膜，轴突及细胞变性。运动神经、感觉神经和自主神经损伤及功能障碍，导致肌肉萎缩，肌腱、韧带失去张力平衡，当机体姿势改变、重心移位、新的压力点容易损伤，而产生足的变形及夏科关节。由于患者感觉丧失，对外界刺激损伤不敏感，导致严重的溃疡或足坏疽。通过大量临床观察发现大血管病变，动脉粥样硬化、血栓形成、血管腔阻塞者多导致严重的缺血性干性坏疽或坏死；小血管病变、微循环障碍、周围神经病变合并感染者多导致湿性坏疽或神经溃疡。
（一）全身因素
1.糖尿病本身因素
由于糖尿病代谢紊乱，血糖升高可使白细胞、吞噬细胞的能力下降，细菌在高血糖环境中容易繁殖生长。尤其糖尿病坏疽患者长期卧床机体免疫能力下降，抵抗力差，加之神经病变及血管病变等因素，很容易发生各种感染，所造成的溃疡、坏疽创面难以愈合。
2.年龄因素
衰老是导致坏疽创面延迟甚至不愈合的重要因素，其可能原因：①老年糖尿病患者病程长，动脉硬化发生率增高；②老年人组织代谢率、修复能力下降，损伤后愈合时间延长；③糖尿病神经病变随年龄增加而增加。
3.性别因素
糖尿病足的发生与性别有一定关系。研究表明，男性糖尿病患者发生足溃疡的危险性是女性的1.6倍，发生截肢的危险性是女性的2.8～6.5倍。纵观国内文献提示，糖尿病足的发病男多于女，分析其原因可能是糖尿病足变主要侵及肢体大小血管，而雌激素有保护血管的作用，因而女性发病少于男性。
4.物理性损伤
任何足部的微小伤害都可引起糖尿病足溃疡或感染，有时甚至需要截肢。糖尿病足患者多数都有不同形式的组织损伤，如烫伤、冻伤、抓伤、擦伤、磨损伤、修脚伤、碰伤、修甲伤，损伤后感染无疑是导致糖尿病足不可忽视的危险因素。
5.动脉粥样硬化及微循环障碍
组织的再生需要充足的血液供应和良好的代谢环境。由于血管病变、管腔狭窄或阻塞、肢端缺血缺氧，常导致缺血性坏死，如果不进行大血管再疏通，创面难以愈合。动脉粥样硬化及微循环病变也造成了局部营养物质无法吸收，代谢产物无法排出，细菌容易生长繁殖，肉芽组织不易再生，也导致创面不易愈合。
6.神经内分泌和免疫功能对创面的影响
糖尿病坏疽作为一种致病因子，作用于机体达到一定时间和强度，均可激发全身非特异性反应或应激改变。如糖皮质激素的增加，导致那些依赖胰岛素的组织（骨骼肌）糖利用障碍，蛋白质分解增强。交感神经兴奋能明显抑制全身免疫反应，如糖尿病患坏疽患者，多存在担忧坏疽能否愈合、是否截肢残疾而失去工作、生活不能自理、生命有否危险等问题。焦虑不安、精神高度紧张、心理处于应激状态，导致各种应激激素增加，血糖难以控制，其他并发症难以纠正。上述因素通过对神经内分泌免疫功能的影响，导致创面不易愈合。
7.营养状况对创面的影响
营养低下，严重贫血，低蛋白血症等严重的蛋白质缺乏可使组织细胞再生不良或迟缓。尤其是蛋氨酸缺乏时，常使成纤维细胞无法成熟为纤维细胞，胶原纤维的合成减少，致使创面组织细胞生长障碍，肉芽组织形成不良。维生素缺乏，也影响创面愈合。如维生素C缺乏虽不影响成纤维细胞增生，但使其合成胶原的功能发生障碍，从而影响其转化为纤维细胞，使瘢痕形成减少，抗拉力强度减弱。如维生素A1、维生素B2和维生素B6缺乏，则出现纤维化不良。全身和局部微量元素含量减少也可导致创面愈合延迟。有些患者出现血容量不足时，机体为了保证心、肾、脑等重要脏器功能，首先代偿性减少皮肤和四肢软组织的供血量，造成肢端缺血，影响创面愈合。由于糖尿病坏疽，需长期卧床，食欲不佳，营养不良，造成严重贫血。同时，由于坏疽创面或肾病大量丢失蛋白质造成低蛋白血症，影响创面愈合。
8.治疗时机掌握不当对创面的影响
在基础治疗阶段不成熟时，急于彻底清创，导致坏疽创面蔓延扩大；相反基础治疗阶段已成熟，清创却不及时，影响肉芽组织生长，可延长愈合时间。六项治疗措施和三个治疗阶段结合得不好，可影响到整个治疗过程，延迟创面愈合。因此，要根据糖尿病坏疽的特殊性，分级分阶段掌握时机治疗非常重要。
9.相关急慢性并发症对坏疽愈合的影响
糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷、乳酸性酸中毒，心、脑、肾并发症及呼吸道感染等，都导致患者机体免疫功能和抵抗力下降，促使坏疽恶化，创面难以愈合。而坏疽又促使急慢性并发症的发生，并难以控制。两者互为因果，互相影响，出现恶性循环。因此，在基础治疗阶段，必须控制相关急慢性并发症，坏疽创面才容易愈合。
（二）局部因素
1.局部细菌感染
关于糖尿病患者更容易发生感染早已明确。尤其是坏疽创面在治疗前，不可避免地受到各种细菌的污染。少量细菌或毒性较小的细菌造成的轻度感染，对坏疽创面影响不大。但感染毒性较强的细菌，在伤口内繁殖生长过程中会分泌大量外毒素或内毒素，可导致全身毒血症及局部急性化脓性炎症等，最常见的细菌有：
（1）金黄色葡萄球菌：
它分泌的A毒素，不仅破坏红细胞及血小板，而且还促进小动脉平滑肌痉挛性收缩，导致微血管病变及微循环障碍，致使局部组织缺血性坏死。如果感染得不到有效控制，微循环障碍不能纠正，则严重影响创面愈合。
（2）葡萄球菌：
它分泌一种白细胞素，通过作用于靶细胞膜上的特异性受体，实现对中性粒细胞及巨噬细胞的溶细胞效应，使之溶解死亡，从而使其丧失吞噬细菌的能力。因而造成坏疽局部反复感染，影响坏疽创面修复，延迟愈合。
（3）铜绿假单胞菌：
其分泌的外毒素A对巨噬细胞的吞噬功能有明显抑制作用，并阻止易感细胞蛋白质合成；铜绿假单胞菌分泌的溶解弹性蛋白酶，可使动脉血管弹性蛋白层发生溶解，可导致坏死性血管炎，也可引起皮肤溶解和出血性坏死，影响创面愈合。
（4）大肠埃希菌：
研究发现从人体内分离出来的大肠埃希菌的部分纯化制品，能溶解红细胞导致细胞内铁离子释放，铁离子一方面可助长大肠埃希菌生长而加重感染，另一方面在体外对人类白细胞及成纤维细胞具有细胞毒性作用，减缓组织修复，坏疽不易愈合。
糖尿病性坏疽不可避免地感染各种细菌，由于大量细菌产生的内毒素或外毒素及蛋白水解酶的综合作用，以及通过它们的细胞毒性作用引起细胞因子的生物效应和自由基损伤，致使组织水肿，脓性分泌物增多，创面大量丢失蛋白质，肉芽组织中的蛋白质大量水解。同时，大量细菌侵入周围组织，导致肉芽组织生长缓慢，严重影响上皮细胞生长而使坏疽创面不易愈合。
2.局部血液循环障碍
糖尿病性坏疽创面修复，首先要有充足的血液供应，一方面向坏疽创面区提供充分的氧和必要的营养物质，另一方面通过血液循环将局部产生的代谢物质和细菌毒素排出体外。因此，坏疽局部血液循环的优劣，对创面肉芽组织生长非常重要。坏疽创面供血障碍，既有全身性因素，又有局部因素。在局部因素中，既有血管本身因素，也有血管外因素。血管本身因素主要是大、小血管粥样硬化，微血管病变及微循环障碍，导致肢端缺血。无论坏疽轻重，创面深浅和大小，细菌感染和组织细胞损伤均作为一种致病因子，使局部处于应激状态，致使微动脉出现一过性痉挛收缩，由于微动脉痉挛，导致微循环障碍，血流动力学发生改变，微血流瘀滞，造成坏疽区周围组织缺血。如果致病因子不能解除，微循环障碍不能恢复，继而加重微血管壁损伤及血管通透性增强，血浆外渗增多，血液黏稠度增加，白细胞由管壁游出，白细胞对细菌和坏死组织吞噬能力下降，细菌繁殖生长，组织炎症、水肿、坏死加重，严重影响坏疽创面愈合。血管外因素，常见细菌感染后，坏疽周围组织急性炎症、红肿、热痛及脓肿形成。局部组织张力增加，直接压迫微血管血流，造成坏疽周围组织缺血、创面缺乏营养，代谢产物瘀滞，肉芽组织难以生长，创面不易愈合。
3.坏疽深部存留异物
最常见的是坏死组织、血块、死骨碎片、木刺、金属、陶瓷、硬塑料、泥土、缝线等。一是有些异物带有大量细菌造成局部感染，二是有些异物本身是毒性物质，对坏疽周围组织损害，同时异物在伤口内刺激其周围组织，加重急性炎症反应过程。在炎症反应过程中，巨噬细胞可吞噬较小的异物，但较大的异物在愈合过程中往往在其外面形成一层纤维结缔组织膜而被包裹，异物存留在坏疽深部是造成创口难以愈合的原因。一般来说发现异物存留在伤口内，必须尽早清除，否则坏疽很难愈合。
4.坏疽窦道引流不畅或死腔
临床上经常发现糖尿病坏疽窦道不通畅而形成死腔，除增加感染外，直接或间接影响坏疽愈合。由于深部窦道或死腔是一种缺氧的环境，细菌容易繁殖生长，尤其是口小腔大脓肿或腱鞘内多发性脓肿，引流不畅，坏死组织及脓性分泌物不易清除，严重影响坏疽创面愈合。
5.坏疽部位胶质层过厚、足趾或足畸形
如溃疡、坏疽发生在足跟、足底、足掌、鸡眼或胼胝处由于生理解剖上的特点，足底皮肤浅筋膜，特别是足跟下面及跖骨头下面的皮肤厚而坚韧，浅筋膜附于脂肪。足跟下面及跖骨下面的浅筋膜有纵横排列的成纤维束，将皮肤与深部肌腱相连，并将膜中脂肪分成颗粒状，由纤维与脂肪混合成垫，其内供血较少，溃烂后很难再生。足底深筋膜颇为特殊，在脚掌部及趾部各不相同。而且肌腱鞘、韧带较多，一旦感染多为鞘内或腱鞘间多发性脓肿，不易引流，影响愈合。溃疡发生在鸡眼或胼胝处，由于其角质层增厚，底质坚硬，几乎无供血而失去生机，影响溃疡及坏疽愈合。足趾或足的畸形、鸡爪趾、高弓足、拇指外翻、夏科足等，由于足的力学改变，血管神经、肌腱韧带及关节损伤，当患者行走活动，新的压力点反复受损，坏疽创面很难愈合。
6.局部制动不严
在糖尿病肢端坏疽中，常发现坏疽发生在手足关节处或附近，由于关节活动，局部炎症、水肿、渗出反应不易消除，而且影响血流供应，同时肉芽组织非常脆弱，当关节活动时影响成纤维细胞的分化和肉芽组织生长，创面不易愈合。
五、预防与护理
研究表明，糖尿病足的发病率会随着糖尿病病程的延长而呈逐年增长的趋势，严重影响了患者的生活质量，给社会、家庭造成巨大的经济负担，因此对于糖尿病患者，预防糖尿病足发生非常重要。临床中不能仅依赖症状识别高危患者，有数据显示，50%足感觉功能减退的患者既往并无糖尿病神经病变的症状，而糖尿病周围血管病变引起的下肢缺血患者在诊断之前无间歇性跛行的发作史。目前已知糖尿病足高危因素包括：糖尿病周围神经病变；糖尿病周围血管病变导致的肢体缺血性改变；足部畸形（如爪形趾、夏科关节改变）；压力部位胼胝的形成；足部溃疡病史；视力下降；高龄独居老人；并发肾功能不全者等。然而，糖尿病周围神经病变作为糖尿病足最重要的危险因素，目前尚缺乏有效的预防和治疗手段，因此对糖尿病足高危患者的足部护理显得尤为重要。
（一）糖尿病足的预防
1.预见性健康教育对防治糖尿病足的作用
预见性健康教育是根据患者的个体差异、病情进展进行评估，及时针对患者的健康问题，制订预防性健康教育计划，有针对地实施教育，对重点、难点的健康问题进行形式多样的、系统的指导、随时评价教育效果。预防教育应该从低危者着手，中、高危者列为重点预防对象，早期采取针对性护理措施是有效预防糖尿病足的关键。据调查，大多数患者早期对糖尿病足的防护重视不够，缺少足部护理的有关知识。因糖尿病患者大部分在院外治疗，对足部的防护知识严重缺乏，盲目错误的足部护理不但不能起到积极的作用，反而有可能引起足部组织抵抗力减弱、损伤、感染。因此，抓住患者在院的机会，系统有效地灌输预防、诊断、治疗糖尿病足的有关知识很有必要。研究结果表明，采取积极的预防措施，可以降低4%～8%的糖尿病足溃疡所致的截肢。
2.通过提高糖尿病患者的自我管理能力
预防糖尿病足注重糖尿病患者自我关怀的七个行为是预防糖尿病足的首要任务。①合理膳食是控制糖尿病的核心。②坚持运动：适当的运动对健身、控制体重和血糖非常重要。③监测病情：每日自我血糖监测将为患者调整治疗方案提供依据。④药物治疗：有效的药物治疗与健康的生活方式相配合，可降低血糖水平，减少糖尿病并发症的风险。⑤解决问题：糖尿病患者自己必须有一套明确的解决问题的方法，高血糖或低血糖疾病都要求患者对食物、运动和药物作出明智的判断与选择。⑥健康心态：有利于疾病的恢复。⑦减少风险：例如通过戒烟、定期体检或足检查等来减少糖尿病足发生的风险。只有具备这些积极的自我保健知识，并掌握了自我管理技能，才能有效地控制糖尿病病情的发展，从而预防糖尿病足的发生。
3.强化足部保健措施，消除诱发因素
由于足部皮肤疾病是糖尿病足的常见诱发因素，因此，积极预防和治疗足部真菌感染及其他皮肤病显得尤为重要。当糖尿病足部病变出现时，血管壁的结构损伤已不可逆，治疗相当困难。因而平时要向患者宣传足保健知识。穿鞋不当是导致糖尿病足溃疡的主要原因之一，应指导患者保持足卫生，鞋袜要合脚，袜口宽松，以棉质、透气性好的面料为佳；购买鞋子最好选择下午，双足试穿；穿新鞋时要逐渐延长试穿时间；每次穿鞋前均要检查鞋内有无杂物及碎屑，不要穿有破损的鞋子；养成穿袜的习惯，袜子应每日换洗，保持清洁。冬天注意足部保暖，预防足冻伤。对有鸡眼、胼胝的患者，禁止乱用中药外涂或手撕死皮，可将足浸泡在温肥皂水中，用砂纸、浮石磨掉死皮，有脚癣及其他足病要及时治疗。每天要检查足跟、足底、趾缝，有无溃破、裂口、擦伤和水疱等，如果发现足部病变应及时求医，妥善处理，切不可等闲视之，贻误了治疗时机。患者每年至少到医院全面检查足部1～2次，包括感觉的改变、血管搏动情况，尤其要重视提高患者对周围神经病变和血管病变危害性的认识，学会识别糖尿病足的危险因素，早期发现病情变化是糖尿病足预防的关键。
4.局部皮肤护理
由于糖尿病的病理生理改变、皮肤循环障碍致使皮肤屏障防御能力下降，因此足部的皮肤护理很重要。注意保持足部清洁干燥，每晚用温水泡脚5～10分钟，水温在40℃左右，用柔软毛巾轻轻擦干足部皮肤；查看足趾之间的部位，可用一些柔软的棉物保持足趾之间的干燥；对那些过于干燥的足，可用护肤油脂轻轻涂抹于足部皮肤表面（不能涂于脚趾间）。经常观察足部颜色，了解足部皮肤对外界刺激的敏感度；皮肤瘙痒或脚癣切忌挠抓；剪趾甲时应沿着足趾甲平行修剪，不能剪向趾甲边角的深部。冬天禁用热水袋，防止因周围神经感觉迟钝而烫伤；夏天禁止赤脚行走，防止坚硬物碰伤或锐器刺伤，诱发溃疡。不宜穿尖头鞋、高跟鞋、暴露足趾露足跟的凉鞋，切忌赤足走路或穿拖鞋外出，而使足部受伤。尽量减少足部小静脉的穿刺机会，以保持皮肤的完整性。
5.促进足部血液循环
虽然人体的每一个部位是相对独立的，但生物全息学原理认为，其在不同程度上都反映着整个机体的生理病理信息，因此，全面按摩足部反射区和穴位，可有效激活脑干网状系统，通过神经反射启动人体的调节机制调节代谢、调节血糖；另外，足部在血液循环中相当于人的“第二心脏”，刺激足部反射区和穴位，能使血管扩张，全身血流量增多，血液循环加速，血液黏稠度降低，改善组织缺血缺氧，使神经得到充分营养，从而可有效预防糖尿病足溃疡的发生。
（二）糖尿病足的护理
1.积极控制血糖
长期的高血糖是糖尿病并发神经和血管病变的重要原因，因此，应积极配合医生控制血糖，有效、平稳地控制血糖，使其达标，最好使空腹血糖<6.1mmol/L；餐后两小时血糖<9.0mmol/L；糖化血红蛋白<6.5%。遵从医嘱指导患者按时按剂量服药降糖，不可随意增量或减量，更不允许私自停药；对使用胰岛素的患者，须掌握注射时间、注射技术、注射部位；注射部位经常轮换，以免产生皮下硬结影响吸收；了解胰岛素不良反应及注意事项，每日监测血糖，根据血糖变化及时调整治疗方案，将血糖控制在理想范围，同时又要避免低血糖的发生，如果出现了低血糖，一定要教会患者处理低血糖的方法。
2.足部护理
每日评估四肢感觉、知觉，注意观察局部皮肤有无红肿，皮肤色泽及温度，足背动脉的搏动和弹性。如果皮肤温度低、肢端变凉、皮肤逐渐变白或由暗红色转为暗紫色，甚至紫黑色，足背动脉的搏动逐渐减弱，提示局部缺血缺氧，容易出现溃疡并形成坏疽，应引起高度重视。
3.皮肤大疱的护理
糖尿病性大疱病多发生于糖尿病病程长、病情控制差及全身营养状况差的患者，且和年龄、有无并发症等有关，是糖尿病趾端坏疽、截肢的诱发因素，好发于四肢末端及循环不良的部位，一般为圆形或椭圆形，大小不一，处理不当易合并感染。保持大疱部清洁，对紧张性大疱避免切开，可在无菌操作下抽取渗液，预防继发感染；对于小水疱一般不需抽液，可给予无菌纱布包扎，微循环改善后可自行吸收。大疱干枯后形成的痂皮，利用其保护作用可预防感染，任其自然脱落，切勿剥脱。
4.创面护理
（1）感染伤口的护理：
对已经发生感染的患者，可采取局部渗液作细菌培养或药敏试验，根据结果选用抗生素，一般全身静脉滴注抗生素，局部用生理盐水1ml浸湿敷料敷于创面，每日用注射器抽生理盐水，将纱布滴湿2～3次，在肉芽组织生长并有治愈倾向时停止使用。对有感染的伤口首先进行清创处理，清除坏死组织应以不损伤正常组织或少出血为宜，其次，可使用血小板凝胶、银离子敷料等促进伤口愈合。对于合并有化脓性感染的创面，可用封闭式全创面持续负压引流，此方法效果好，创面愈合快。此外，应给予患者营养丰富易于消化的膳食，以增强抵抗力和组织修复能力。
（2）皮肤溃疡的护理：
对皮肤溃疡者的局部护理应保持创面清洁，必要时盖无菌纱布。如溃疡面较大，用生理盐水均匀滴于创面，每日2次，1天1个疗程。溃疡面明显缩小后改为每日1次，以加速溃疡的愈合。
5.心理护理
糖尿病为慢性终身性疾病，到目前为止还没有治愈的方法，患者长期受疾病折磨，容易丧失治疗信心。随着对糖尿病的进一步了解及并发症的出现，患者易过度紧张焦虑，表现为苦闷、抑郁、焦躁不安。糖尿病足溃疡及形成的恶臭气味，使患者自尊心下降，依赖程度增加，社会支持减少，生活满意度下降，因此医务人员要关心体贴患者，深入了解患者的心理状态，介绍类似患者康复的实例，指导患者建立有规律的生活，宣传自我防护对控制病情的意义，尽量让患者参与治疗方案的确立，以调动患者的主观能动性，使患者能够平静、乐意地接受治疗，使治疗效果达到最佳状态。
六、小结
通过对糖尿病足的合理预防、有效护理及定期健康教育，可以预防并减少糖尿病足的发生，延缓糖尿病足的进展，从而降低截肢率。临床护士或专科护士不仅要做好健康教育工作，而且要进行跟踪随访，了解患者对糖尿病足知识的掌握程度，对不合格患者要反复讲解、多次指导、重新评价，直到正确掌握为止。只有患者在充分掌握了正确足护理的基础上，才能有效预防糖尿病足的发生，提高患者的生活质量。
（李亚 施秉银）