第二节 糖尿病相关疾病
以高血糖为代表的代谢紊乱虽然为糖尿病的主要表现，但糖尿病对机体的影响可涉及全身各个组织及器官。一般来讲血糖未得到有效控制的糖尿病患者10年后都会出现不同程度的脏器受累。累及的器官及病变严重程度除了与血糖控制程度相关外也受遗传和环境等因素的影响。糖尿病的慢性并发症属于进展性疾病，具有不可逆转性，一旦发生，临床治疗只能延缓其进展，不能将其根除。
糖尿病相关疾病根据其起病急缓可分为糖尿病急性并发症和糖尿病慢性并发症。糖尿病急性并发症是以血糖突然急剧升高、水电解质及酸碱平衡失调为特征严重危及生命的一种急性代谢紊乱状态。糖尿病慢性并发症是因为长期的高血糖和（或）高胰岛素血症引起机体大血管及微血管病变，主要表现为心脑血管疾病发病率及病死率增加，肾功能受损，眼底病变以及神经病变等。
一、糖尿病急性并发症
糖尿病急性并发症的发生是由于胰岛素的绝对缺乏以及升糖激素的增加导致血糖的急剧升高，进而引起水、电解质代谢紊乱和（或）酸碱失衡的一种急性代谢紊乱状态。常见的糖尿病急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高血糖高渗综合征、糖尿病乳酸酸中毒三种。
（一）糖尿病酮症酸中毒
糖尿病酮症酸中毒（DKA）以高血糖、高血酮、酸中毒为主要特征，伴有不同程度的脱水及电解质紊乱。胰岛素缺乏伴随着胰高血糖素分泌的增加是DKA发病的主要原因。升高的胰高血糖素一方面通过增加肝糖原的分解，减少外周组织对葡萄糖的利用增加血糖浓度。另一方面通过促进脂肪分解代谢，使得酮体生成增加。DKA多见于1型糖尿病患者，也可见于无明显诱因，血糖未得到有效控制的2型糖尿病患者。急性感染、降糖药物的突然中断、心脑血管急症、严重创伤、重大手术及精神刺激等都可成为诱发DKA的原因。DKA的诊断并不困难，对于尿糖、尿酮阳性，伴有血糖升高及酸中毒的患者，无论是否有糖尿病病史都可诊断为酮症酸中毒。对于糖尿病酮症酸中毒的治疗主要是去除诱因，降糖，纠正被打破的水电解质平衡和酸碱平衡。通过早期的发现和积极的抢救，DKA患者死亡率已降至5%以下。
（二）糖尿病高血糖高渗综合征
糖尿病高血糖高渗综合征（HHS）与糖尿病酮症酸中毒相似，也是由于胰岛素的绝对缺乏和胰高血糖素分泌的增加所导致的以血糖急剧升高为特征的一种糖尿病急性并发症。与DKA不同的是，HHS并无血酮体的升高，多不伴有酸中毒，而意识障碍和脱水在HHS中多有出现。HHS与DKA的不同表现可能与胰岛素缺乏程度不同及胰高血糖素对酮体生成的作用不同相关。此外不同于DKA的是，HHS好发于2型糖尿病患者，且以老年患者多见。对于血糖≥33.3mmol/L，血浆渗透压≥320mOsm/L者即可诊断为HHS。HHS治疗原则与DKA相同，以补液、降糖、纠正代谢紊乱为主。HHS虽然发生率较DKA低，但其病死率是DKA的10倍。所以DKA的早期识别及积极治疗是改善其预后的重要手段。
（三）糖尿病乳酸酸中毒
糖尿病乳酸酸中毒较DKA和HHS少见，但在三者中却是病死率最高的。其发生是由于缺氧情况下葡萄糖的无氧糖酵解增加，产生的乳酸超过肝肾代谢能力，在血液中堆积并导致血pH降低的一种危及生命的急性糖尿病并发症。糖尿病乳酸酸中毒多发生在肝肾功能不全、伴有心衰或COPD等缺氧性疾病患者，双胍类降糖药有增加乳酸酸中毒发病的风险。其治疗原则为补碱纠正酸中毒，纠正水电解质平衡，补液扩容。必要时可进行透析治疗。
二、糖尿病慢性并发症
糖尿病急性并发症起病急促，病死率高，但是在代谢紊乱得到纠正后多不会对机体造成器质性损伤。而长期慢性高血糖所导致的多脏器的损害，严重降低了糖尿病患者的生活质量，增加了患者的医疗负担，并且成为造成糖尿病患者死亡的主要原因。
（一）糖尿病慢性并发症发病机制
糖尿病慢性并发症的发生与高糖毒性及胰岛素抵抗密切相关。蛋白的糖基化，终末糖基化产物（AGEs）的生成，多元醇通路和己糖激酶通路增强，PKC的激活都参与了高血糖对微血管、神经及全身其他组织的损害。蛋白糖基化改变蛋白的原有结构和功能，AGE通过与AGER的相互作用增加炎症因子的释放。增强的多元醇通路产生的大量山梨醇和果糖通过增加细胞内渗透压，抑制肌醇的摄入造成细胞内肌醇的耗竭，最终导致细胞的损伤。己糖激酶通路的激活也可导致大量炎症因子的释放，进一步加重细胞及组织损伤。激活的PKC通过抑制NO舒张血管的作用、增加TXA2收缩血管的功能，使血管处于收缩状态。此外PKC还可增加PAI-I的浓度和活性，使血液呈现高凝状态。在不同器官及组织中上述机制相互作用，最终对组织造成损伤导致其正常功能的下降。
胰岛素抵抗和高胰岛素血症常见于2型糖尿病。过量的胰岛素一方面可增加心脏和血管对缩血管物质的反应性，另一方面可通过促进肾脏对钠水的重吸收增加循环血量。此外胰岛素还可通过促进血管平滑肌细胞的增生，中膜和内膜的增厚介导血管壁的重构，造成血管顺应性的下降。通过上述机制共同作用，增加高血压和心脏病的发病风险。此外胰岛素抵抗伴有的肥胖和血脂代谢紊乱，作为心血管疾病的独立高危因素，增加大血管病变的发生率。
在糖尿病相关并发症中，大血管病变多由高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症共同作用所引起。而在微血管病变和神经病变中，高血糖起到了主导作用。故对于1型糖尿病患者来讲，以微血管损伤为主的糖尿病肾病最为常见。而对于2型糖尿病来说，以大血管病变为主的心脑血管疾病为其首要并发症。
（二）糖尿病与心脑血管疾病
大血管是糖尿病最常累及的组织之一，尤其是在2型糖尿病患者中。2型糖尿病患者60%～80%死于大血管病变。CDS在对三甲医院住院的2型糖尿病患者进行调查时发现2型糖尿病并发高血压、脑血管疾病、心血管疾病、下肢血管病变的概率分别为34.2%、12.6%、17.1%、5.2%。高血糖，胰岛素抵抗，高胰岛素血症在心脑血管疾病发病中起着重要作用。高血糖通过对蛋白的非酶促糖基化修饰，大量炎性因子的释放造成血管内皮的损伤；糖基化修饰的LDL-C更易被巨噬细胞捕捉形成泡沫细胞，沉积于血管壁，使血管发生粥样硬化；过多的胰岛素可促进血管壁平滑肌细胞增生，血管壁增厚，还可增加血管对缩血管物质的反应，此外胰岛素抵抗多半有肥胖，高血压及血脂代谢紊乱等心脑血管高危因素。通过上述机制的共同作用，糖尿病患者心脑血管疾病的发病风险及病死率都明显增加，是非糖尿病患者的2～4倍，而心脑血管疾病也成为2型糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病心血管疾病的治疗重在预防，早期的诊断和早期的干预对改善其预后，减少死亡率至关重要。降糖、降压、调脂、抗血小板聚集既是心血管疾病的治疗方法也是预防心血管疾病发生的重要措施。
（三）糖尿病肾脏病变
糖尿病肾病是由于长期的高血糖导致的以持续尿蛋白为主要临床特征的最常见的糖尿病慢性并发症之一。糖尿病肾病属于糖尿病慢性并发症中的微血管病变，是高血糖通过氧化应激，对结构蛋白的糖基化修饰，触发大量炎症因子释放，以及增加肾小球滤过率等，最终造成的以肾小球系膜区增宽和肾小球毛细血管基底膜增厚为主要病理特征的肾脏损害。除了高血糖之外，糖尿病患者伴发的高血压，高血脂也对糖尿病肾病的发生及发展起到了重要的作用。糖尿病肾病是最常见的糖尿病慢性并发症之一，病程10年以上的1型糖尿病患者糖尿病肾病累积发生率达30%～40%，而在2型糖尿病患者之中也约有20%发生糖尿病肾病。随着糖尿病发病率的逐年增加，糖尿病肾病的发生也在逐步上升，在欧美，糖尿病肾病已经成为慢性肾衰竭的首位病因。在我国终末期肾病的病因排位中，糖尿病肾病也仅次于慢性肾炎排在了第二位。
糖尿病肾病根据其病理改变及临床表现可分为5期。Ⅰ期，主要表现为肾小球的高滤过状态；Ⅱ期主要表现为运动及应激后的微量白蛋白尿；Ⅲ期以持续微量白蛋白尿为主要表现；Ⅳ期表现为尿中蛋白量的增加，可伴有肾病综合征的表现；Ⅴ期为终末期肾病期。糖尿病肾病早期即Ⅰ期、Ⅱ期肾脏病理改变尚可逆转，若不进行有效干预，20年后约75%的Ⅰ期、Ⅱ期患者会最终进展到终末肾病期。糖尿病肾病的诊断相对来说比较简单，对于糖尿病病史多年，尿蛋白阳性，在除外其他原因引起的尿蛋白阳性后即可诊断为糖尿病肾病。对于不典型病例，或不能除外其他肾脏疾病时，肾脏活检是明确诊断的重要手段。
早期的诊断及有效干预可明显改善糖尿病肾病的预后，因此对于糖尿病肾病的筛查尤为重要。对于糖尿病病史>2年，且>12岁的患者建议每年进行尿微量白蛋白的筛查。对于2型糖尿病患者，在确诊后即应进行糖尿病肾病的筛查。对于糖尿病肾病的触发因素高血糖、高血压、高血脂及抽烟、肥胖等的控制也可明显降低糖尿病肾病的发生率。对于已发生糖尿病肾病的患者，控制上述因素也可明显延缓糖尿病肾病的进展。在糖尿病肾病的治疗方面，除了上述危险因素的清除之外，主要以控制蛋白尿为主。在糖尿病肾病进入终末期阶段时，应该早期开始肾脏的替代治疗，有条件可行肾脏移植治疗。
（四）糖尿病视网膜病变
糖尿病视网膜病变的发生是由于长期高血糖造成的眼底微循环障碍，导致以微血管瘤形成、出血斑、渗出增多、新生血管形成为主要病理改变的眼底病变。主要临床表现为视力下降，视物模糊及视物变形。糖尿病性视网膜病变是糖尿病相关眼病中最常见也是最严重，预后最差的。目前糖尿病性视网膜病变已经成为成年人后天失明的主要原因。糖尿病视网膜病变的发生除了与血糖控制不良、血压过高、血脂代谢异常有关外，还与糖尿病的类型及病史有关。1型糖尿病患者视网膜病变发生率明显高于2型糖尿病，且随着糖尿病病程的延长，糖尿病视网膜病的发病率明显升高。5年病程的1型糖尿病患者，视网膜累及率为13%，2型糖尿病患者累及率为24%～40%，而15年的1型及2型糖尿病患者视网膜病变发生率分别为98%和78%。此外在妊娠期，糖尿病视网膜病变的发生率也明显提高。
结合糖尿病病史、临床表现以及眼底的特异性改变，糖尿病视网膜病变的诊断相对简单。根据有无新生血管形成，视网膜病变分为非增殖期病变和增殖期病变，其中根据病变程度又各自分为3期，其中Ⅰ期病变以微血管瘤的形成为主要特征；Ⅱ期病变以硬性渗出为代表；Ⅲ期以软性渗出为特征；Ⅳ期以新生血管的形成或合并玻璃体积血为特点；Ⅴ期以纤维增殖为特征性表现；Ⅵ期以视网膜剥脱为特征性表现。
糖尿病视网膜病变亦属于进展性疾病，所以早期的诊断和早期的干预是改善其预后最重要的手段。加强对糖尿病视网膜病变的筛查，将血糖、血压、血脂控制在正常范围之内对于延缓其发生，改善其预后具有重要意义。对于已经发生糖尿病视网膜病变的患者，除了控制好血糖、血压、血脂外，营养神经，改善眼底微循环，醛糖激酶的应用以及激光光凝，玻璃体切割对于改善糖尿病视网膜病变的预后都具有重要的意义。
除了视网膜外，糖尿病还可累及眼部其他各个部位，引起相关并发症，其中包括糖尿病性视神经病变，糖尿病性虹膜病变，糖尿病新生血管性青光眼，糖尿病性白内障，糖尿病性眼肌麻痹，糖尿病性角膜病变。而对于这些并发症的预防要明显重于并发症的治疗。而对血糖、血压、血脂的良好控制也将减少糖尿病相关眼病的发生。
（五）糖尿病神经病变
糖尿病神经病变是指糖尿病累及神经系统的一类疾病的总称。由于糖尿病神经病变的诊断欠缺统一的诊断标准，故流行病学调查其患病率结果有较大差异，在10%～96%之间。糖尿病神经病变的发生机制目前尚不明了，但多考虑与高糖毒性导致的神经细胞的代谢异常以及微循环障碍所致的缺血缺氧相关。根据受累的神经不同，可将其可分为糖尿病中枢性神经病变和周围性神经病变，其中以周围性神经病变多见。糖尿病中枢性病变是指病变累及大脑、小脑、脊髓等中枢神经系统，发生率较周围神经病变少见。糖尿病周围神经病变多累及外周的神经纤维，根据受累神经纤维，糖尿病周围神经病变可分为远端对称性多发性神经病变，近段运动神经病变，局灶性单神经病变，非对称性的多发局灶性神经病变，多发性神经病变，自主神经病变。其中以多发性神经病变及自主神经病变多见。根据累及的神经不同，糖尿病神经病变表现各异。多发性神经病变多以末梢对称性的感觉障碍为主要表现。累及心血管系统的自主神经以心率固定加快和直立位低血压为主要表现；累及消化系统可表现为胃食管反流，胃轻瘫，腹泻便秘交替等；累及泌尿生殖系统可有排尿障碍，尿潴留，性欲减退，月经紊乱等表现。糖尿病神经病变的诊断目前欠缺统一的标准，根据糖尿病病史、神经系统受损的临床表现可初步做出诊断。对于糖尿病神经病变的治疗目前尚欠缺特异性治疗手段。治疗上以控制血糖、血压，调节血脂，营养神经，改善微循环以及对症支持治疗为主。
（六）糖尿病足
是指糖尿病累及患者足部出现以足病溃疡、坏疽或坏死为特征性表现的一种糖尿病慢性并发症。1999年WHO将糖尿病足定义为：由于合并下肢远端神经异常和下肢远端外周血管病变而导致的足部感染、溃疡和（或）深层组织破坏。糖尿病足具有发病率高，危害大，预后差等特点。流行病学调查显示糖尿病患者糖尿病足的发病率高达15%。糖尿病足预后差，糖尿病患者的截肢率是非糖尿病患者的40倍，糖尿病足在许多国家已经成为截肢的首要原因。而在我国，非创伤性截肢的原因中，糖尿病足亦排在首位。如定义所述，糖尿病下肢远端神经病变，下肢外周血管病变，足部感染是造成糖尿病足发病的主要原因。而老年、独居、视力严重减退、足部溃疡史、足畸形等都是糖尿病足发病的高危因素。糖尿病足的治疗是一个多学科共同协作的过程，其中包括内科的控制原发病、改善微循环、营养神经、抗感染等治疗，外科的清创、换药等治疗，周围血管科下肢血管的重建治疗，以及专业护理人员的足部护理等多个临床科室的参与。
糖尿病相关疾病是一种进展性疾病，目前而言一旦发生，尚无逆转的治疗方法。所以对于糖尿病相关疾病而言筛查优于诊断，预防重于治疗。结合糖尿病相关并发症的发病原因及发病机制不难发现，延缓糖尿病并发症发生，改善其预后的关键在于严格的血糖控制，以及纠正伴发的血脂、血压异常。不良生活习惯的纠正，尽量减少并发症发生的诱因，定期的筛查，根据检查结果及时调整治疗方案等，可明显延缓糖尿病并发症的发生。概括而言，高血糖为代表的代谢紊乱是糖尿病相关疾病的基础，而对其进行干预、纠正也是预防糖尿病相关疾病发病，改善其预后的基石。
（孙玉石 施秉银）