20　先天性高胰岛素性低血糖血症　congenital hyperinsulinemic hypoglycemia

先天性高胰岛素性低血糖血症（congenital hyperinsulinemic hypoglycemia，CHI）是一种罕见的内分泌疾病，是新生儿期和婴儿早期严重和持续性低血糖的最常见原因，其特征是胰岛素分泌过量或不受血糖调控和反复发作的严重的低血糖，需迅速积极治疗，以避免神经系统后遗症。

先天性孤立性高胰岛素血症，婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症，家族性高胰岛素血症性低血糖症，原发性胰岛细胞肥大（胰岛细胞增生症）。

CHI呈常染色体显性或隐性遗传，其病因及发病机制目前尚未完全清楚。目前共报道12 种致病基因可引起 CHI： ABCC8、 KCNJ11、 GLUD1、 GCK、 HADH、 SLC16A1、 UCP2、 HNF4A、 HNF1A、 HK1、 PGM1和 PMM2。其中，编码胰腺β细胞中ATP敏感K通道的基因（ ABCC8和 KCNJ11）突变是最常见病因，占所有病因的40%~45%；其他基因突变约占5%~10%；其余50%致病原因不明。

发生率约为1/50 000~1/30 000。近亲婚配的群体中，发生率高达1/2500。

CHI发病从出生到成年早期不等。 新生儿起病最为常见，常表现为巨大儿、摄食不良、不耐受饥饿和持续性低血糖。低血糖发作的症状可表现为嗜睡、肌张力低下和易怒等，也可表现为神经系统后遗症甚至死亡，如呼吸暂停、癫痫发作和昏迷等。在迟发性CHI中，患者常表现为低血糖反应，包括苍白、出汗和心悸等。

CHI是一种罕见的遗传性疾病，具有明显的异质性，目前尚无统一的诊断标准。常用的诊断标准为：当血糖<2.5mmol/L时存在：①高胰岛素血症（血浆胰岛素>2mU/L）；②低脂肪酸血症（血浆游离脂肪酸<1.5mmol/L）；③低酮血症（血浆β-羟丁酸<2mmol/L）；④1mg静脉胰高血糖素的反应，血糖变化>30mg/dl；必要时可行饥饿实验诱发低血糖以助确诊。由于不同遗传学类型CHI的临床治疗措施存在较大差异，对于可疑该类疾病患者应进行遗传学分析，指导临床治疗。

CHI需与患糖尿病母亲的新生儿或围生期应激导致的短暂性高胰岛素血症、外源性胰岛素或磺酰脲类药物、胰岛素瘤、糖原累积症、Beckwith-Wiedemann综合征等相鉴别，胰岛功能检查、影像学及基因检测对于病因的鉴别诊断具有重要意义。

CHI是一种遗传病。基因确诊后建议遗传咨询，明确病因及家系成员风险。

大部分患者初期都需高速率葡萄糖持续输注以维持血糖稳定，当高速率葡萄糖持续输注仍不能维持血糖正常时，可考虑加用胰高血糖素或生长抑素治疗。目前治疗CHI的药物主要有以下几种。①二氮嗪：首选药物，起始剂量为5~20mg/（kg·d），分3次使用，逐渐减至血糖达标的最低剂量，常和氢氯噻嗪0.25~2.50mg/（kg·d）配合使用。二氮嗪治疗的有效标准为：正常饮食患者过夜后或停止静脉补液至少5d后，仍能维持空腹和餐后血糖>3.0mmol/L。②生长抑素类似物：奥曲肽可与生长抑素受体结合，从而抑制胰腺内、外分泌功能，故可用于治疗CHI。但由于易快速耐药，长期应用受限制；一般剂量为5~25μg/（kg·d）多用于二氮嗪治疗无效的患者，有效标准与二氮嗪相同。③胰高血糖素：胰高血糖素具有促进肝糖原分解作用，可有效拮抗胰岛素作用而升高血糖。但胰高血糖素作用时间短、需每日多次皮下注射，且药物极易形成结晶，存在皮肤坏死性红斑风险，无法长期应用；目前多用作低血糖时的短期用药，常用剂量为1~20μg/（kg·h）。④K _ATP通道的低分子校正剂：磺脲类药物及卡马西平等可诱导K _ATP通道在β细胞膜上的表达，可用来治疗因ATP敏感K离子通道数量减少而引起的CHI。此外，GLP-1受体拮抗剂、mTOR拮抗剂等也被尝试应用于CHI的治疗。

手术易造成胰腺内、外分泌功能障碍，应严格掌握手术适应证，可用于药物治疗无效、药物治疗依从性差者。

本病的预后取决于CHI类型及严重程度，最严重的并发症是低血糖脑病。部分患者最终演变为糖尿病；部分经药物治疗的患者，随年龄增长血糖可逐渐恢复正常，甚至可以停药。

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